动物源性医疗器械注册技术审查指导原则

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1、附件动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017 年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对动物源性医疗器械的注册 申报资料进行准备。某些医疗器械可能含有动物来源的材料，这 些材料是多种多样的，可以构成该器械的主要部件（例如牛/猪源 心脏瓣膜、羊肠缝合线、止血材料等）、涂层或者浸渗剂（例如 肝素、明胶、胶原等），也可成为生产过程中所用的辅助材料（例 如牛脂等）。动物组织及其衍生物的使用可能会比非生物来源的 材料（例如金属、塑料以及织物等）使医疗器械具有更好的性 能，但是在另一方面，它们应用到人体则又会增加病毒传播和 免疫原性等方面的安全风险，且存在材料表征上的困难，因此 对于动物源性医疗器械安

2、全性的评价，需要考虑比常规医疗器 械更多方面的内容。如果注册申请人在准备医疗器械注册申报 资料时有上述考虑，将有助于更加充分、科学地评价医疗器械 产品的风险受益比。本指导原则是在注册申报资料中有关的技术性文件（研究资 料、风险分析资料、产品技术要求及产品说明书）满足一般性要 求的基础上，针对动物源性医疗器械产品的特点提出的需特别关 注和增加论述的内容要求。此外，注册申请人还应按照医疗器 械注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第 4 号）、医 疗器械说明书和标签管理规定（国家食品药品监督管理总局令 第 6 号）、关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件 格式的公告（国家食品药品监督管理

3、总局公告 2014年第43号） 以及总局发布的其他相关文件要求并参考 YY/T 0771/ISO 22442 系列标准等技术性文件提交注册申报资料。注册申请人应当依据 具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。若不适用，应详 细阐述其理由及相应的科学依据。注册申请人还应依据具体产品 的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和医疗器械相关管理部门技术 审评人员的指导性文件，不限制相关管理部门对该类产品的技术 审评以及注册申请人对注册申报资料的准备工作。本指导原则不 包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果 有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但

4、是应提供 详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本 指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下 制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展， 本指导原则相关内容也将进行适时的调整。本指导原则为 2009 年发布的动物源性医疗器械产品注册 申报资料指导原则的修订版。主要修订内容包括：根据医疗 器械监督管理条例及配套规章调整了指导原则的结构、各级标 题和相关内容；增加了动物源性医疗器械免疫原性研究、评价与 控制的原则；细化了动物源性医疗器械病毒灭活 /去除有效性验 证的原则并将之由正文调整至附录；调整了病毒灭活 /去除工艺 有效性判断的标准等。一、适

5、用范围本指导原则适用于全部或部分采用动物组织制成的或取材 于动物组织的医疗器械产品（体外诊断用医疗器械除外）的注册 申报。本指导原则同样适用于采用动物组织衍生物或由动物体自 然获取物质（例如：牛奶、羊毛等）制成的医疗器械产品注册申 报。二、基本要求动物源性医疗器械的产品注册申报资料在满足一般性要求 的基础上，还需增加下述内容：（一）研究资料对于动物源性医疗器械，研究资料需增加涉及控制病毒和/或 传染性因子感染以及免疫原性风险方面有关的技术内容。鉴于不同种类和不同数量的病毒和 /或传染性因子感染人体 的概率不尽相同，而不同动物种类易感染病毒和传染性因子的种 类和程度也千差万别，因此动物种类的确定

6、对于动物源性医疗器 械的风险评价起着重要作用。此外，动物的地理来源、年龄、取 材部位、组织类型的不同也直接影响着动物源性材料所具有风险 的高低。对于感染病毒和传染性因子的风险控制需至少从源头控制 和工艺过程控制两方面着手，仅依靠源头控制或仅依靠工艺过程 控制都无法确保风险降至最低。为确保风险的可控性，企业应按 照医疗器械生产质量管理规范的相关要求在生产质量体系中建 立一套专门针对动物源性风险因素的控制和追溯体系。在动物源 性材料或医疗器械的生产工艺中需考虑设置病毒灭活 /去除的相 关步骤。这些步骤可以借用生产过程中已有的工艺步骤。如果已 有的生产工艺不能满足病毒灭活 /去除的要求，则需额外增加

7、适 宜的病毒灭活/去除步骤。企业需要充分考虑该步骤对医疗器械产品性能的影响。为降低动物源性材料的免疫原性风险，一般需在生产工艺中 采取相应处理措施以降低其免疫原性，如脱细胞处理、提纯，以 及采用其他物理或化学方法对具有潜在免疫原性的物质（如核 酸、蛋白、多糖、脂质和其他小分子物质等）进行去除或对其抗 原表位进行消除/隐藏。生产企业需对其降低材料免疫原性的有 效性进行验证。然而，这些处理措施以及灭活和去除病毒和 /或 传染性因子的处理步骤有可能是以牺牲材料本身的使用性能或 增加新的风险为代价的，生产企业需充分评估其对产品的不利影 响，以保证产品最终能够安全有效地使用。因此，研究资料至少需增加以下

8、内容：1. 动物的种属（若风险与品系有关还需明确品系）、地理来 源（对于无法确定地理来源的种属，宜提供来源动物生存期间的 识别与追溯信息）、年龄（与风险有关时适用，例如动物对自然 发生的传播性海绵状脑病的易感性）、取材部位和组织的类型、 动物及取材组织健康状况的具体描述；2. 对生产过程中灭活和去除病毒和 /或传染性因子工艺过程 的描述及有效性验证数据或相关资料（灭活和去除病毒验证的原 则见附录 1）；3. 对降低动物源性材料免疫原性的方法和 /或工艺过程的描 述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料（免疫原性研究、 评价与控制的原则见附录 2）。（二）风险分析资料 对于动物源性医疗器械，这

9、一部分的资料需要增加对病毒 和/或传染性因子感染以及免疫原性风险的分析、控制以及残余 风险的分析。 鉴于使用动物源性材料所带来的潜在风险，注册申请人需具 体说明在所申报的医疗器械中使用动物源性材料同使用非动物 源性材料相比具有哪些优势，以便充分评价使用动物源性材料的 风险/受益比。对于不同的动物源性医疗器械，其免疫原性风险也会因取材 动物的种类、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原 性风险的基础上再对其进行有效的控制。对感染病毒和 /或传染性因子的风险分析需包括动物的饲 养、运输、屠宰，动物源性材料的取材、加工处理，以及动物源 性医疗器械在人体的使用等各个环节。因此，产品风险分析报告需

10、至少增加以下内容：1. 使用动物源性材料的依据以及动物源性材料与其他材料 的比较分析，对于所用动物源性材料未使用其他材料进行替代的 风险/受益分析；2. 对动物在饲养过程中可能感染病毒和 /或传染性因子的风 险分析（包括饲养方式、饲养条件、动物源性蛋白质饲料的使用 情况、防疫情况、运输等方面）和相应的控制措施；3. 对取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和 /或传染 性因子的风险分析和相应的控制措施；4. 对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病 毒和/或传染性因子的风险分析和相应的控制措施；5. 对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产 生的免疫原性方面的风险分析和相应的控

11、制措施。注：该项内容可按照 YY/T 0771/ISO 22442 提供。（三）产品技术要求 注册申请人需在产品技术要求中制定出终产品免疫原性相 关性能的控制指标，这些控制指标一般是通过体外试验测定的能 够间接地反映产品免疫原性得到有效控制的终产品的性能指标， 例如残留DNA含量、残留抗原含量、残留杂蛋白含量等（基于 风险分析，根据不同情况选择适宜的指标）。若产品的免疫原性 风险主要取决于生产过程控制，且用于控制免疫原性的性能指标 所涉及的体外试验无法针对终产品进行操作，则需在研究资料中 提供中间品的相关控制资料。产品性能研究资料中需提供制定上述控制指标具体限值及检 测方法的科学依据以证明产品

12、的免疫原性可以控制在可接受范围 （可以依据相关标准、文献数据、与已上市产品的对比和/或免疫 毒理学试验结果进行提供）。（四）产品说明书 出于对患者知情权的考虑，需在产品说明书中明示出产品取 材于何种动物的何种组织。三、其他需要注意的问题1. 对于由动物组织的衍生物或天然获取的物质（如壳聚糖、 蚕丝、蜂蜡等）制成的医疗器械，也需参照此指导原则。对于一 些可能不直接适用的条款，注册申请人需进行相应说明，阐述不 适用的理由。2. 对于某些组成成分中不含动物组织或其衍生物，但在生产 过程中使用或接触了本指导原则所包括的动物源性材料的医疗 器械（如在采用微生物发酵法制备透明质酸钠的过程中使用了含 动物源

13、成分的培养基），原则上也需提交相应的风险分析和控制措施，以及相关的验证数据或资料。3. 对于通常情况下不用于医疗器械方面的动物种类需提供 该物种适合用于人体使用的相关研究资料。4. 对于 YY/T / ISO 22442-1动物源医疗器械 第 1 部分： 风险管理应用附录中提到的动物脂衍生物、动物炭和氨基酸， 若证明其处理过程符合 YY/T / ISO 22442-1 附录中的相关要 求，则可不再提交其处理过程的病毒去除 /灭活有效性验证研究 资料。四、名词解释动物：除人类以外的脊椎动物或无脊椎动物包括两栖动 物、节肢动物（如甲壳纲动物）、鸟类、珊瑚虫、鱼类、爬行动 物、软体动物和哺乳动物等。

14、衍生物：通过制造工艺从动物材料中获得的物质。例如： 透明质酸、胶原、明胶、单克隆抗体、壳聚糖、白蛋白。传染性因子：细菌、霉菌、酵母菌、寄生虫、病毒、TSE因子以及未被分类的病原体。去除：使病毒和传染性因子的数量减少的过程。灭活：降低病毒和/或传染性因子引起感染或者致病反应能 力的过程。五、参考文献1. 医疗器械注册管理办法（国家食品药品监督管理总局 令第 4 号）2. 医疗器械说明书和标签管理规定（国家食品药品监督 管理总局令第 6 号）3. 关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家食品药品监督管理总局公告 2014年第43号）4. YY/T ISO 22442-1:20

15、15动物源医疗器械 第 1 部分：风 险管理应用5. YY/T ISO 22442-2:2015动物源医疗器械 第 2 部分：来 源、收集与处置的控制6. YY/T ISO 22442-3:2007动物源医疗器械第3 部分：病毒 和传播性海绵状脑病（TSE ）因子去除与灭活的确认7. YY/T ISO 22442-4:2010动物源医疗器械 第 4 部分：传 播性海绵状脑病（TSE）因子的去除和/或灭活及其过程确认分析 的原则8. 血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则（国 药监注2002160 号）9. YY/T 组织工程医疗产品 第25部分：动物源性生物材 料 DNA 残留量测定法：

16、荧光染色法10. ISO/TS 10993-20:2006 Biological evaluation of medical devices Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices11. Stephen F. Badylak and Thomas W. Gilbert. Immune Response to Biologic Scaffold Materials. Semin Immunol. 2008 April；20（ 2） : 109-116.六、起草单位 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心附录：1.动物源性医疗器械病毒灭活/去除有效性验