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1、产超广谱P -内酰胺酶细菌感染防治专家共识产超广谱8-内酰胺酶细菌感染防治专家委员会超广谱 8-内酰胺酶(extended-spectrum 8Tactamase,ESBLs)是肠杆 菌科细菌对8-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一，其预防与治 疗已成为临床医生需要面对的重要问题，但国内外缺少相关问题处理的 指导性意见。中华实验和临床感染病杂志(电子版)编辑部和医学 参考报感染病学频道编辑部组织国内部分专家制定本共识，以对 ESBLs相关问题的处理提供指导。一、超广谱8 -内酰胺酶及相关概念1. 8-内酰胺酶及分类：8-内酰胺酶是指细菌产生的能水解8-内酰胺类 抗菌药物的灭活酶，是细菌对8
2、 -内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。其 分类见表1。2. 超广谱8-内酰胺酶：细菌在持续的各种8-内酰胺类抗菌药物的选择 压力下，被诱导产生活跃的及不断变异的8-内酰胺酶，扩展了其耐受头 饱他啶、头饱噻肟、头饱吡肟等第3代及第4代头饱菌素，以及氨曲南等单环8-内酰胺类抗菌药物的能力， 这些新的8-内酰胺酶被称为ESBLs。ESBLs属于Ambler分类的A类和D 类酶，按Bush分类属2be。根据质粒所携带编码基因同源性的不同，ESBLs 主要有TEM、SHV、CTXM、OXA型。还有一些少见的ESBLs型别，如PER、 VEB、CMZ、TLA、SFO、GES等。引起临床感染的产8-内酰胺酶细
3、菌依次 为肺炎克雷伯菌、铜绿假单饱菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌等。二、产ESBLs细菌感染的流行因素及发展趋势自1982年在英格兰首先发现产ESBLs克雷伯菌后，产ESBLs细菌的流行 在世界各地广泛报道ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌，其中 乂多见于肠杆菌科细菌2也。在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌 最为常见，克雷伯菌包括肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌。其他常见产ESBLs 细菌有产气肠杆菌、变形杆菌、沙门属菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、铜 绿假单胞菌、不动杆菌属等。各个国家和地区产ESBLs细菌的发生率明显不同。日本、荷兰等国家产 ESBLs细菌的发生率很低，而法国、印度等国家产E
4、SBLs细菌的发生率很 高，可有高达50%以上的克雷伯菌属的细菌产生ESBLs，而且具有较严重 的耐药性。我国大陆不同研究者报告的产ESBLs细菌发生率各有不同，大 肠埃希菌发生率大约在40%，肺炎克雷伯菌发生率更低一些。产ESBLs细菌主要在医院内引起感染和流行，其中60%发生在大型医院， 特别是教学医院5T。产ESBLs细菌不仅引起院内暴发流行，还可以向院 外传播，使流行范围扩大。研究显示，重症监护病房、住院日延长（N7 d）、机械通气、导尿管和动脉导管的留置、严重疾病状态（如器官移植）、 不适当联合使用抗菌药物或三代头饱菌素、年龄60岁等都是导致产 ESBLs细菌感染的危险因素。不同型别
5、产ESBLs细菌在全球流行情况差异很大8-10。SHA-2和SHV-5呈 世界流行；TEM-3在欧洲多见；在美国主要是TEM-10、TEM-12、TEM-26； CTX-M型ESBLs主要分布于东欧、南美和日本以及远东地区；北美、亚洲 和欧洲仍以TEM型和SHV型产ESBLs细菌最为多见。总体上CTX-M型呈逐 渐增多趋势，墨西哥，新加坡、泰国、韩国等国家的报道增加。目前我国 发现的产ESBLs细菌以CTX-M型为主，SHV型次之，TEM型少见，但因不 同省市、不同研究，其报告比例各不相同M.。三、产ESBLs细菌的实验室检查临床分离到革兰阴性杆菌，尤其是大肠埃希菌和克雷伯菌等，均应检测是 否
6、产ESBLs。出于对流行性、治疗和感染控制方面的考虑，应该把从尿中 分离的所有细菌进行ESBLs筛选。推荐先做初筛试验，如初筛试验阳性， 再做表型确证试验。对ESBLs阳性细菌，可以进一步研究分析，做蛋白分 析试验和基因诊断，以确定ESBLs分型，并发现新的ESBLs。1. 初筛试验：纸片扩散法、肉汤稀释法采用其中一种方法，选用头饱泊 肟、头饱他啶、氨曲南、头饱噻肟或头饱曲松至少2种，根据药敏试验结 果来推测菌株可能产ESBLs细菌。这些方法简单易行，但准确性差、易导 致假阴性，只能作为ESBLs的初筛试验，还需进一步做确证试验。2. 表型确证试验：对初筛试验结果提示可能产生ESBLs的细菌，
7、需要做 表型确证试验。纸片扩散法和肉汤稀释法：确证试验需要同时使用头饱噻肟和头饱他啶， 单独和联合克拉维酸的复合制剂进行检测。纸片扩散法中2种药物任何一 种在加克拉维酸后，抑菌环直径与不加克拉维酸的抑菌环相比增大值 N5MM时，判定为产ESBLs细菌；肉汤稀释法中，与克拉维酸联合的药物 MIC相对单独药物的MIC差值N3个倍比稀释度，判定为产ESBLs细菌。 上述初筛和确证试验方法是目前临床实验室常用方法，此外，还有双纸片 扩散法、三维扩散法、头饱硝噻吩竞争分析试验、E-test法及自动化仪器 药敏检测法等。3. ESBLs蛋白质分析：（1）等电聚焦电泳：将临床分离菌中粗提的未知 ESBLs进
8、行等电聚焦电泳，测定其等电点（pl），与已知酶的等电点进行 比较，具有同一等电点的酶可能为同一种酶。如未知酶的等电点与所有的 已知ESBLs的等电点不同则可能为一种新的ESBLs。等电聚焦电泳是一种 直接而客观的方法，但由于酶的等电点相同或相近，大多难以单独用等电 聚焦电泳来进行区别，与其他方法联合应用可提高分辨率。（2）氨基酸 序列分析：测定未知酶的氨基酸序列，与已知酶的序列进行比较，是一种 准确的方法，同时可发现新的酶，并可更好地了解酶的结构与功能的关系 以及酶的衍生情况。本方法繁杂耗时、条件要求高，只限于研究使用。4. ESBLs基因检测：（1）聚合酶链反应（PCR）:提取待测菌的DNA
9、，作 为扩增模板，采用已知标准酶基因的特异性寡核苷酸引物，进行体外循环 扩增，结果如为阳性说明有已知ESBLs的产酶基因。其他方法还有DNA-DNA 探针杂交、PCR产物限制性酶切片段多态性分析（PCR-RFLP）等。这些方 法灵敏度高，但无法发现新的ESBLs的基因。（2）核苷酸序列分析：将 产酶基因（PCR产物、克隆片段等）进行核酸序列分析，分析结果与已知 的产ESBLs基因进行比较，发现相同的ESBLs基因或新的ESBLs基因，此 方法精确度高，且可能发现新的ESBLs基因以及了解基因突变产生衍生酶 的情况。四、产ESBLs细菌感染的抗菌治疗（一）产ESBLs细菌感染的治疗原则I。1.
10、去除产ESBLs细菌产生的诱因。包括及时拨出各种侵入性导管、尽量 缩短住院时间、严格抗菌药物的使用原则等，同时应防止产EBSLS细菌 的医院内扩散。2. 产ESBLs细菌对各种酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类抗菌药物敏感性 较高。推荐使用的抗菌药物包括碳青霉烯类、头霉素类、酶抑制剂复合制 剂等，也可以根据药敏试验和病情选择氨基糖苷类抗菌药物、氟喹诺酮类 与上述抗菌药物联合治疗。具体用药时应关注到如下因素：（1）抗菌药 物临床应用指征及目前关于药物的首选与次选的推荐意见；（2）已经使 用的抗菌药物的临床疗效及更换药物后的临床表现；（3）本院流行细菌 耐药性的流行情况；（4）减低耐药性出现的策略；（5
11、）抗菌药物的价格。3. 对产ESBLs细菌，青霉素类和头饱菌素均耐药。即使体外试验对某些 青霉素类、头饱菌素敏感，临床上也应视为耐药，原则上不选用。4. 应该注意到，产ESBLs细菌可以在治疗过程中发展而来。对最初分离 敏感的细菌，经（34）d三代头饱菌素的治疗后，有可能发展为耐药， 因此对重复分离菌株应重复进行药敏试验。2010年美国临床和实验室标准化研究所（CLSI） M100-S20版抗菌药物 敏感性试验执行标准中，头饱唑林、头饱噻肟、头饱唑肟、头饱曲松、 头饱他啶和氨曲南的判读折点发生改变。新折点的优点在于，临床医生可 以直接根据新折点得出的药敏试验结果选择用药，而不需要人为改变药敏
12、结果。（二）治疗产ESBLs细菌感染的抗菌药物及使用的推荐意见KF1. 碳青霉烯类：碳青霉烯类对产ESBLs细菌敏感性很高，临床疗效显著， 在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青霉烯类抗菌药 物。对可能的产ESBLs细菌的社区感染、院内感染如重症监护室的呼吸机 相关肺炎，均可经验性使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。药物包括亚胺培南 /西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美罗培南、 帕尼培南不易发生神经系统的不良反应，可用于产ESBLs细菌引起的中枢 神经系统感染。目前尚无确切临床资料说明碳青霉烯类与其它抗菌药物联 合应用的疗效是否优于碳青霉烯类单独应用，但大多临床医生倾
13、向于运用 碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗产ESBLS细菌引起的严重感染。2.8 -内酰胺类/8-内酰胺酶抑制剂复方制剂：产ESBLs细菌对8-内酰 胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂较为敏感。此 类药物可首选用于产ESBLs细菌所致的轻度至中度感染，但由于8-内酰 胺类/8 -内酰胺酶抑制剂复方对产ESBLs细菌的临床疗效不够理想，对产 ESBLs细菌严重感染的患者，不宜作为首选药物。在已上市的8 -内酰胺 类/8-内酰胺酶抑制剂复方中，以头饱哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦 的抗菌作用较强。应该注意，当细菌产生大量8-内酰胺酶或同时伴有外 膜蛋白丢失时，8-内酰胺类/8-内酰
14、胺酶抑制剂复方的抗菌活性也会降 低。3. 头霉素类：体外研究显示，头霉素类抗菌药物对于产ESBLs细菌具有 良好的抗菌作用，可以作为产ESBLs细菌的次选药物，也可以与氨基糖苷 类抗菌药物等联合使用。头霉素类药物包括头饱美唑和头饱西丁。需要注意到是，头霉素类易诱导细菌产生诱导酶（AmpC酶），从而出现耐 药。如果细菌同时有膜蛋白缺失也可引起细菌对头霉素类耐药。4. 第三、四代头饱菌素：不同型别ESBLs对三代头饱菌素的水解能力各 不相同，体外实验也可能显示产ESBLs细菌对第三代头饱菌素敏感，但临 床上使用三代头饱菌素治疗产ESBLs细菌感染的疗效很差。第四代头饱菌 素对ESBLs的稳定性高于
15、第三代头饱菌素，但仍能为ESBLs不同程度的水 解，因此，不管体外试验结果如何，所有的产ESBLs细菌均应视为对第三、 四代头饱菌素耐药。5. 其他抗菌药物：氨基糖苷类抗菌药物可作为产ESBLs细菌严重感染时 的联合用药之一。喹诺酮类抗菌药物可用于治疗产ESBLs细菌引起的轻、 中度感染（如尿路感染），但产ESBLs细菌对喹诺酮类的耐药性不断增加， 限制了喹诺酮类药物在产ESBLs细菌感染中的应用。研究显示，替加环素（Tigecycline）对产ESBLs细菌有较好疗效，磷霉素对产ESBLs大肠埃 希菌所致的复杂性或非复杂性下尿路感染有效率可达93.8%，呋喃坦丁也 可用于大肠埃希菌、变形杆菌
16、等引起的急性尿路感染。（三）产ESBLs细菌的抗菌药物治疗的推荐方案221. 肠杆菌科：产ESBLs细菌感染的研究中，对肠杆菌科的大肠埃希菌、 克雷伯菌的研究最多，其产ESBLs率也最高。目前实验室对培养得到的大 肠埃希菌、克雷伯菌常规做ESBLs检测。参考2010年（饥，1） M100-S20 版抗菌药物敏感性试验执行标准，对产ESBLs肠杆菌科细菌（主要是 大肠埃希菌、克雷伯菌、阴沟肠杆菌），应结合药敏试验结果和临床表现 严重性，确定抗菌药物治疗方案。对轻至中度感染患者，首选复方8-内酰胺类/B-内酰胺酶抑制剂（药物 包括阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡 西林/克拉维酸等）。次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗（药 物包括阿米卡星、妥布霉素、头饱西丁、头饱美唑等）。治疗效果不佳者， 换用碳青霉烯类抗菌药物（药物包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕
