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1、广东健信制药有限公司GMP文件SMP-YZ-000-00检验方法的验证和确认管理规程第 5 页 共 7 页1. 目的：明确检验方法的验证和确认的管理规程，确保所采用的检验方法科学、合理，符合检验要求并能有效控制药品的内在质量。2. 范围：适用于本公司对物料、产品的理化检验方法的验证和确认；清洁验证方法的验证。3. 职责：QC、验证等相关人员对本规程的实施负责。4 内容4.1 方法验证及确认工作职责分工4.1.1 质量控制部负责验证或确认方案的起草、验证或确认工作具体实施以及报告的填写。质量控制部负责人或其指定人员负责验证或确认方案、报告的审核，组织验证或确认工作的实施，对验证或确认工作中出现的
2、问题及时纠正。4.1.2 验证负责部门负责验证或确认方案、报告的审核，监督确认工作实施，对确认工作中出现的问题提出改进意见并监督落实。确保检验方法验证或确认程序达到符合性要求，程序被遵照执行，并且方法的预定用途被有效的且以文件记录的数据所支持。4.1.3 质量部负责人负责验证或确认方案及报告的审核批准。4.2 方法验证4.2.1 方法验证的一般原则 4.2.1.1 方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：（1）采用新的检验方法；（2）检验方法需变更的；（3）采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；（4）法规规定的其他需要验证的
3、检验方法。4.2.1.2 通常情况下，检验方法需进行方法验证。对于仅需按照实验室日常测试操作步骤即可测定的检验项目不需进行方法验证，如外观、崩解时限、密度、重量、pH值、灰分、装量等。4.2.1.3 方法验证的内容应根据检验项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。4.2.1.3 同一检验方法用于不同的检验项目会有不同的验证要求。4.2.2 方法验证的检验项目4.2.2.1 检验项目是为控制药品质量，保证药品安全有效而设定的测试项目。根据检验项目的设定目的和验证内容的不同，本公司将需验证的检验项目分类如下：（1）鉴别试验；（2）杂质的定量检查；（3）杂质的限度检查；（4）含量测定（包括原料药或
4、制剂中有效成分的含量，制剂中其他成分（如防腐剂等）的含量，溶出度与释放度等检查中的溶出量和含量均匀度。）。4.2.2.2 鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质。用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性和耐用性。4.2.2.3 杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如无机杂质，有机杂质等。杂质检查分为限度检查和定量测定两部分。用于限度检查的分析方法验证侧重专属性、检测限和耐用性。用于定量测定的分析方法验证强调专属性、准确度、精密度、线性、范围、定量限和耐用性。 4.2.2.4 含量测定对准确度要求较高，因此所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和 线性等要求。4.2.2.5
5、检验项目和验证内容，详见下表1：表1 检验项目和验证内容项目内容鉴别杂质检查含量测定定量限度准确度否是否是精密度否是否是专属性是是是是检测限（LOD）否可能是否定量限（LOQ）否是否否线性否是否是范围否是否是耐用性是是是是已有重现性验证，不需要验证中间精密度；如一种方法不够专属，可用其他检验方法予以补充；“是”表示通常要验证的项目，“否”表示通常不需要验证的项目，“可能”视具体情况予以验证。如遇特殊情况，仍应根据具体检验对象和情况而定。4.2.2.5 除此之外还有一些物理项目的检测如粒径分布、旋光度、熔点和硬度，其要求与其它检验项目有所不同，通常在进行方法验证应有不同的要求。4.2.3 验证的
6、内容4.2.3.1 准确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（)表示。准确度应在规定的范围内测试。4.2.3.1.1 含量测定方法的准确度（1）原料药可用已知纯度的对照品或供试品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。（2）制剂可用含巳知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加人已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。（3）如该检验方法已经测试并求出了精密度、线性和专属性，在准确度也可推算出来的情况下，这一项可不必再做。4.2.3.1.2 杂质定量测定的准确
7、度可向原料药或制剂中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得对原料药的相对响应因子的情况下，可用原料药的响应因子。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（ ) 或面积比（)。4.2.3.1.3 数据要求在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价。例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。应报告已知加人量的回收率（)，或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限。4.2.3.2 精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试
8、品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。在相同条件下， 由同一个检验人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一个实验室，不同时间由不同检验人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同检验人员测定结果之间的精密度，称为重现性。4.2.3.2.1 重复性在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价。例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定，或将相当于100%浓度水平的供试品溶液，用至少测定6次的结果进行评价。4.2.3.2.2 中间精密度为考察随机变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度试验。变
9、动因素为不同日期、不同检验人员、不同设备。4.2.3.2.3 重现性法定标准采用的检验方法，应进行重现性试验。例如，建立药典检验方法时，通过协同检验得出重现性结果。协同检验的目的、过程和重现性结果均应记载在起草说明中。应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响因素，以免影响重现性结果。4.2.3.2.3 数据要求均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。4.2.3.3 专属性专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。鉴别反应、杂质检査和含量测定方法，均应考察其专属性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。4.2.3.3.
10、1 鉴别反应应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物,应均呈负反应。4.2.3.3.2 含量测定和杂质测定色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并应标明诸成分在图中的位置，色谱法中的分离度应符合要求。在杂质可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加人杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质或辅料的试样比较测定结果。对于杂质测定，也可向试样中加人一定量的杂质，考察杂质之间能否得到分离。在杂质或降解产物不能获得的情况下，可将含有杂质或降解产物的试样进行测定，与另一个经验证了的方法或药典方法比较结果。用强光照射、高温
11、、高湿、酸（碱）水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径。含量测定方法应比对二法的结果，杂质检査应比对检出的杂质个数，必要时可采用光二极管阵列检测和质谱检测，进行峰纯度检查。4.2.3.4 检测限检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。药品的鉴别试验和杂质检査方法，均应通过测试确定方法的检测限。常用的方法如下。4.2.3.4.1 非仪器检验目视法用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。4.2.3.4.2 信噪比法用于能显示基线噪声的检验方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3:1
12、或2:1时相应浓度或注人仪器的量确定检测限。4.2.3.4.3 数据要求应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。4.2.3.5 定量限4.2.3.5.1 定量限系指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定方法的定量限。4.2.3.5.2 常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10:1时相应浓度或注人仪器的量确定定量限。4.2.3.6 线性4.2.3.6.1 线性系指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。4.2.3.6.2 应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系
13、列供试样品的方法进行测定，至少制备5份供试样品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。4.2.3.6.3 数据要求：应列出回归方程、相关系数和线性图。4.2.3.7 范围4.2.3.7.1 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。4.2.3.7.2 范围应根据检验方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。原料药和制剂含量测定，范围应为测试浓度的80%120%；制剂含量均匀度检査，范围应为测试浓度的70%130%，根据剂型特点，如气雾剂和喷雾剂，范围可适
14、当放宽；溶出度或释放度中的溶出量测定，范围应为限度的 20 % , 如规定了限度范围，则应为下限的-20%至上限的+20%；杂质测定，范围应根据初步实测，拟订为规定限度的20 %。如果含量测定与杂质检查同时进行，用百分归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。4.2.8 耐用性耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法可用于常规检验提供依据。开始研究检验方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。典型的变动因素有： 被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等。液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH值、
15、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、不同类型的担体、柱温、进样口和检测器温度等。经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验，以确保方法有效。4.3 方法确认4.3.1 方法确认的一般原则4.3.1.1 方法确认的目的是最通过方法确认来证明方法在该实验室条件下的适用性，确认本实验室具备检验条件和检验能力，能确保检验数据的准确性、可靠性。4.3.1.2 物料和产品中不需要进行验证的检验方法以及药典方法和其它已验证的法定标准，在批准使用前需做方法确认。4.3.1.3 如果已使用多年的检验方法能确保检验数据的准确性、可靠性，不需要再补充确认。4.3.1.4 实验室日常测试操作步骧不需要进行方法确认，如（包括但不限于）干燥失重、炽灼残渣、灰分、装量、重量、密度、各种湿法化学步骤如酸值和简单的仪器方法如pH计等，除非有特殊要求。4.3.1.4 实验室如色谱分析（鉴别、有关物质，含量测定 ，限度检查）、光谱分析（如紫外吸收系数法测定含量）等需进行方法确认。4.3.2 方法确认的方式 对于方法
