《加替沙星温度敏感型原位凝胶的质量和体内药动学研究论文26312》由会员分享，可在线阅读，更多相关《加替沙星温度敏感型原位凝胶的质量和体内药动学研究论文26312（23页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、中国药科大学本科生毕业论文（设计）加替沙星温度敏感型原位凝胶的质量和体内药动学研究目录摘要1前言3第一章 研究的背景及意义41.1 温敏型原位凝胶41.2 泊洛沙姆水凝胶的胶凝机理4第二章 加替沙星温敏型眼用原位凝胶的处方前研究62.1 主要试剂及仪器62.2 处方前研究7第三章 加替沙星温敏型眼用原位凝胶的质量考察113.1 加替沙星温敏型原位凝胶的体外溶蚀与释放113.2 胶凝温度的测定13第四章 加替沙星温敏型眼用原位凝胶的体内药动学研究164.1 眼内药动学研究164.2 家兔的体内药动学实验19参考文献20致谢8附录X 9加替沙星温度敏感型原位凝胶的质量和体内药动学研究 黄莉 084
2、1918摘要：加替沙星是第4代氟喹诺酮类药物，为国家西药一类新药2。其应用特点为抗菌谱广、抗菌活性高、生物利用度好、半衰期长、给药方便、不良反应较少。临床上3主要为滴眼剂和普通凝胶剂，但是滴眼剂作用时间短、生物利用率低，需频繁滴眼，患者依从性差；凝胶剂黏度大，分剂量不准确，给药不方便。本课题以加替沙星为模型药物，制备温度敏感型原位凝胶，通过眼部给药后形成凝胶，达到维持药物缓慢释放，眼部滞留时间延长，提高生物利用度目的。关键词：温敏型原位凝胶； 泊洛沙姆； 体外溶蚀； 胶凝温度；体内药动学 Research on the gatifloxacin temperature-sensitive in
3、 situ gel and in-vivo PharmacokineticAbstract： Gatifloxacin is a 4th generation fluoroquinolones drug, a class of 2 Western medicine for the country. Its application characteristics involves broad antibacterial, spectrum antibacterial activity, good bioavailability , long half-life, convenient dosin
4、g and few adverse reactions. Its clinical agents are mainly eye drops and gels. But eye drops has a lot of disadvantages including short active time, low bioavailability and frequent delivery in patients with poor compliance. Besides the viscosity of the gel is very high and its divided doses is not
5、 accurate. So the drug is not convenient. This topic is to add Gatifloxacin as a model drug and prepare temperature-sensitive in situ gel through the formation of the gel after ocular administration to maintain the drug slowly released, extend residence time in eye and enhance the bioavailability .K
6、eywords：Temperature-sensitive in situ gel; poloxamer; in vitro dissolution; gelling temperature; pharmacokinetic前言智能材料是一种能从自身表层或内部获取环境条件及其变化规律，进行判断、处理和做出反应，以改变自身结构和功能使其更好地适应环境。温敏型眼用原位凝胶属于智能材料的一种，其在贮存温度下为低粘度的液体，滴入咽喉由于温度的升高使高分子溶液发生相变，形成凝胶，从而达到局部给药和延缓药物释放的目的。加替沙星为第四代喹诺酮类抗菌药物，对革兰氏阳性菌、厌氧菌、枝原体、衣原体以及分枝杆菌等具
7、有很强的抗菌作用。加替沙星普通滴眼剂存在人体角膜接触时间过短、生物利用度低等问题，临床上常采用频繁给药方法维持眼内药物浓度，患者顺应性差。原位凝胶（in situ gel）是一类以液体状态给药在给药部位转化为半固体制剂，由水溶性泊洛沙姆和聚乙二醇制备的原位凝胶具有高亲水性三维网络结构，其独特的溶液-凝胶转变性质，具有在眼部滞留时间延长和良好的控制释放性能等优点。本课题以加替沙星为模型药物，利用不同型号的泊洛沙姆水溶液受热具有反向凝胶性质，拟制备温度敏感型原位凝胶（thermosensitive in situ gel），通过眼部给药后形成凝胶，达到维持药物体内缓慢释放、提高生物利用度目的；研究
8、原位凝胶的物理特性和质量，考察原位凝胶的体外释放及凝胶溶蚀性质，进行原位凝胶和普通滴眼液家兔眼部给药的体内在药动学研究。温敏型眼用原位凝胶不同于传统的水凝胶，它能根据温度的变化发生相转变，体外以液体形式存在，滴入眼后即转化为凝胶。这种凝胶剂型具有一定的新颖性，不仅可以解决普通滴眼液眼内滞留时间短、生物利用度不高等问题，也克服了普通眼用凝胶铺展性不好，剂量不易控制的问题。因此具有良好的发展前景。第一章 研究背景及意义（黑体、三号）1. 1.温敏型眼用原位凝胶智能材料是一种能从自身表层或内部获取环境条件及其变化规律，进行判断、处理和做出反应，以改变自身结构和功能使其更好地适应环境。温敏型眼用原位凝
9、胶属于智能材料的一种，其在贮存温度下为低粘度的液体，滴入咽喉由于温度的升高使高分子溶液发生相变，形成凝胶，从而达到局部给药和延缓药物释放的目的。1.1.1 原位凝胶的定义原位凝胶4又称在体凝胶，会因为体内外环境的不同而发生相转变。它在体外通常为低粘性液体，给药后因聚合物的分散状态或者构象发生变化，可立即在给药部位发生相转变，成为半固体的凝胶状态。近年来，随着一些智能型高分子，特别是一些环境敏感型高分子材料的迅速发展，原位凝胶这种新型给药系统得到了进一步的发展。1.1.2 原位凝胶的优点原位凝胶的特点与优点有：（1）独特的液-固转化特性，即以液体状态给药后，在给药部位形成半固体状态。（2）具有凝
10、胶制剂的亲水性三维网状结构及良好的生物相容性。（3）与用药部位亲和力强，滞留时间长，具有良好的生物粘附性及药物控制释放能力。（4）使用方便舒适，易为患者接受，临床适应性好。（5）具有特殊的理化性质，在体外贮存条件，如低温或室温条件下，具有一定的流动性，易于分剂量灌装，便于工业化生产。1.2 泊洛沙姆水凝胶的胶凝机理1.2.1 泊洛沙姆的作用国外研究表明，泊洛沙姆对组织无明显损伤，刺激性小，生物相容性好，是常用的温度敏感型材料。非离子表面活性剂泊洛沙姆是由聚氧化乙烯与聚氧化丙烯组成的嵌段共聚物（PEO-PPO-PEO）,其中P407可形成温度敏感型原位凝胶，而P188可调节温敏型原位凝胶的胶凝温
11、度，HPMC水溶性大，能够增加P407温敏型凝胶的凝胶强度，因此加入一定浓度的HPMC可起到阻滞水溶性药物释放的作用。1.2.2泊洛沙姆的胶凝机理 在低温或低浓度的时候，泊洛沙姆在溶液中以单体存在，当温度升高达到临界胶束浓度（CMT）或泊洛沙姆浓度达到临界胶束浓度(CMT)的时候，泊洛沙姆链上疏水性嵌段聚氧丙烯(PPO)脱水,泊洛沙姆分子聚集成为以脱水的聚氧丙烯（PPO）为内核、以水化膨胀的聚氧乙烯（PEO）链为外壳的球状胶束。随着温度的升高，由于胶束间的缠绕和堆砌作用加剧从而形成胶束。第二章 加替沙星温敏型眼用凝胶的处方前研究2.1 主要试剂及实验仪器表2-1 试剂规格Table 2-1 R
12、eagents and Specification 名称 规格生产厂家氯化钠（NaCl）AR南京化学试剂有限公司氯化钾（KCl）AR南京化学试剂有限公司无水氯化钙（CaCl2）AR上海凌峰化学试剂有限公司碳酸氢钠(NaHCO3)AR南京化学试剂有限公司泊洛沙姆407(F127)工业级上海卡乐康包衣有限公司泊洛沙姆188(F68)工业级上海卡乐康包衣有限公司羟丙基甲基纤维素（HPMC）工业级上海卡乐康包衣有限公司表2-2 实验仪器Table 2-2 Experiment Instruments 名称 型号 生产厂家磁力加热搅拌器78-1上海江星仪器有限公司离心机TGL-16C上海安亭科学仪器厂紫
13、外分光光度计752上海菁华科技仪器有限公司分析天平BS110S北京赛多利斯天平有限公司水浴恒温振荡器SHA-B金坛市精达仪器制造厂超声波清洗器KH2200DB昆山禾创超声仪器有限公司2.2 处方前研究2.2.1加替沙星温敏型眼用凝胶剂的制备：采用冷溶法制备凝胶溶液：精密称取处方量的泊洛沙姆及羟丙基甲基纤维素及药物置于西林瓶中，然后加入溶剂水适量，放入冰箱中冷藏24h以上，使其充分溶解溶胀后，得到澄清无团块并且分散均匀的溶液，制成处方量的加替沙星温敏型眼用凝胶。（宋体、四号）2.2.2人工泪液(STF)的配制： 根据泪液的电解质组成，每1000 mL模拟泪液包括碳酸氢钠2.18 g，氯化钠6.7
14、8 g，无水氯化钙0.084 g和氯化钾1.38 g。先称取处方量的碳酸氢钠，氯化钠和氯化钾，然后溶于容量瓶中，接着称取无水氯化钙溶于一定水中备用，将无水氯化钙溶液加入容量瓶中得到人工泪液。2.2.3 加替沙星紫外分析方法学的建立： 准确称取加替沙星10.0mg于50ml量瓶中，用人工泪液稀释至刻度，摇匀，得200.0ug/mg储备液，分别准确吸取0.15, 0.2, 0.3, 0.35, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7ml至10ml。在最大吸收波长处测定吸光度(A)值，以(A)对浓度(C)进行线性回归，得到标准曲线方程:y = 0.0564x + 0.0058。 图 2-1 加替沙星的标准曲线 Fig. 2-1 Standard curve of Gatifloaction 2.2.4 精密度考察日内精密度考察： 分别精密吸取1.0ml, 2.0ml, 3.0ml贮备
