甲氧苄啶的前世今生

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1、甲氧苄啶的前世今生甲氧苄啶又称增效磺胺，英文名称trimethoprim, CAS号738-70-5, EINECS号 212-006-2，熔点为199203C，其性状为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。本 品在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。甲氧苄啶为广谱抗菌药，抗菌谱与磺胺药类似，有抑制二氢叶酸还原酶的作用，但 细菌较易产生耐药性，很少单独使用。磺胺药则抑制二氢叶酸合成酶。两者合用，可使 细菌的叶酸代谢受到双重阻断，因而抗菌作用大幅度提高(可增效数倍至数十倍)，故 有磺胺增效剂之称，并可减少抗药菌株的出现。作为抗菌增效药，单独用于呼吸道感染、泌尿道感染、肠

2、道感染等病症;作为抗菌 增效药，也可以治疗家禽细菌感染和球虫病。;新型口服广谱抗菌药物。抗菌谱与磺胺 药物相似而效力较强，对多种革兰氏阳性和阴性细菌有效。由于细菌对本品将易产生耐 药性，故不宜单独作为抗菌药使用。甲氧苄啶与磺胺药合用可使抗菌作用增强数倍至数 十倍。该品主要作磺安类药的增效药。甲氧苄啶常与磺胺药合用(该品适用于尿路感染，应用复方制剂)于治疗肺部感染、 急慢性支气管炎、菌痢、尿路感染、肾盂肾炎、肠炎、伤寒、疟疾等，与多种抗生素合用， 也可产生协同作用。增强疗效。该品单独可应用于大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷白杆 菌、肠杆菌属、凝固酶阴性的金黄色葡萄球菌所致单纯性尿路感染。与磺胺

3、-3-甲氧吡嗪 (sulfalene, SMPZ)及周效磺胺(sulfadoxine, SDM)合用可治疗疟疾，此外与四环素和 庆大霉素等抗菌素合用也有明显的增效作用。单独使用可治疗由大肠肝菌等所引起的单纯性 尿路感染。甲氧苄啶 (Trimethoprim , 简称 TMP) 为一广谱、 高效、 低毒的抗菌药和杀菌剂, 抗 菌谱与磺胺类药物相近。20 世纪 60 年代初, 人们发现它能大幅度地增强磺胺类药物的效力, 故其有磺胺增效剂之称。目前, 该药被大量应用于复方磺胺制剂中, 成为应用最广泛的药物 之一。甲氧苄啶除被中国药典收载外，还被收入美、英、德等多国药典及欧洲药典。 本文根据有关资料对

4、其应用、 生产和市场状况做一粗浅分析。甲氧苄啶有抑制二氢叶酸还原酶的作用，磺胺类药物则可抑制二氢叶酸合成酶。由于两 者体内过程和药效学特征相似,联合用药后可同时阻断细菌生长繁殖所必需的核酸和蛋白质 合成过程的两个连续步骤 , 使各自单一的抑菌作用转变为共同的杀菌作用，因而抗菌作用 大幅度提高 , 可增效数倍至数十倍,并可减少抗药菌株的出现。因此，甲氧苄啶常与磺胺甲 基异唑(SMZ)按1 : 5配方组成复方磺胺制剂(复方新诺明)，用于治疗肺部感染、急 ( 慢 ) 性支气管炎、 菌痢、 尿路感染、 肾盂肾炎、肠炎、 伤寒、 疟疾等。 由于几十 年来人们对其复方制剂的应用积累了丰富的经验 ， 且它价

5、廉易得 ， 服用方便 ， 毒副作用 易于发现和防治 ， 故其药理研究和临床应用至今依然受到重视。现今国内外学者研究发现 ， 甲氧苄啶对不断增加的许多新的感染性疾病仍然有着广阔的应用前景 ， 临床上仍然具有许 多新的用途。如可用于麻疹的致命性并发症、 脑弓形体病的预防以及猫抓病、色素性痒疹、无色杆 菌感染、卡氏肺囊虫感染、 wegener 肉芽肿、 whipple 病、军团病、卡他兰氏球菌感染、人 芽囊原虫性腹泻、杆菌性血管瘤病、球虫性腹泻、梅氏弧感染、放线菌病、肺炎克雷伯杆菌 脑膜炎、 季司忒菌感染、 奴卡氏菌病等的治疗。此外，甲氧苄啶还可作为兽用药，治疗禽畜大肠杆菌引起的败血症、鸡白痢、禽伤

6、寒、霍乱、呼吸系统继发性细菌感染等， 亦可用于球虫病的防治。甲氧苄啶最早于1959 年合成成功，1962 年开始投入生产，目前全世界有几十个国家生 产。主要生产国有美、 英、 日、中、 韩、 瑞士、 印度等。 瑞士罗氏、 英国威尔康、 日 本盐野义、印度 Inventaa 化学公司为生产大户。我国于1972年研制成功该药，并陆续在上海、南京、四川、山东等省市投产。70 年 代 , 我国每年产量只有几十吨，生产厂家不到 10 家。改革开放以来，甲氧苄啶生产步入 快速发展期，特别是在1980年1985年间，全国很多地方纷纷看好该产品，生产点大量 增加 , 生产厂家达到几十家，产量也大幅增长。平均年

7、增幅近40%，产量由1980年的129 吨增加到1985 年的819 吨。到了1990 年，全国拥有甲氧苄啶原料药生产批文的企业已达39 家,加之还有一些化工厂也在生产 , 总数近 50 家。但大多数企业生产规模偏小 , 一般只有几十吨 , 达到百吨以上规模的企业 全国仅有 2 家 3 家。造成甲氧苄啶生产规模普遍偏小的原因除了那时经济过热，一些地方不经周密调研便一 哄而上外 , 主要是受原料来源的制约。 80 年代 , 生产甲氧苄啶的原料是从五倍子中提取 的没食子酸 , 以没食子酸为起始原料经化学合成就制成了甲氧苄啶。 五倍子本身是一种重 要的中药材 , 大部分供直接出口 , 用它来制取没食

8、子酸数量有限 , 这样不但使甲氧苄啶 原材料成本高昂 , 也使得各生产厂为原料来源大伤脑筋 , 生产能力受到限制 ,规模偏小。 因此 , 80 年代后期 , 国际、 国内的生产厂家纷纷投入人力物力, 加紧研究开发化学合成 甲氧苄啶的新工艺路线 , 以替代没食子酸制取工艺路线。进入 90 年代，甲氧苄啶的重要中间体三甲氧基苯甲醛合成工艺日趋成熟，其成本已低 于没食子酸。 于是，我国甲氧苄啶生产企业纷纷改变工艺路线，弃五倍子而用化学合成原 料 , 使生产能力大大提高 , 产销形势也发生了巨大变化。 一是规模不断扩大 , 产量快速 增长 , 到 1997 年 , 全国年生产能力已达到 2 242 吨

9、。年产量为 1 737 吨 ; 二是生产点大幅减少，由最多时的近 50 家减至 1997 年的 8 家 , 产量向优势企业集中 , 产量排名前 6 家的企业的产量已占全国总产量的 90 % 以 上 ; 三是主要产区由中西部向东南沿海转移。90 年代中期，我国甲氧苄啶年产量已稳定在 1 千多吨 , 除了内销外还大量出口 , 在 国际市场上占有重要地位。但是, 自1997 年起 , 由于印度货的冲击, 我国甲氧苄啶快速 发展的势头严重受阻。印度原料药工业自 90 年代起在政府税收等优惠政策的推动下 , 在低廉劳动力、 与欧 美大公司广泛联营、 市场与国际接轨、 科技力量较强等有利条件的支持下 ,

10、获得了突飞 猛进的发展。年平均增幅达到 20 % , 1995 年产值已达 300 亿卢比 , 其中一半的原料药用 于出口 , 出口收入占总销售额的 50 % 60 %。1993 年 , 印度原料药出口收入为 1 1 9 亿美元 , 1999 年则猛增到 6 1 51 亿美元 , 预计到 2005 年可望突破 20 亿美元。印度 Inventaa 化学公司号称世界最大的甲氧苄啶生产厂 , 产品的 75 % 用于出口。 原来出口对象只集中在其周边国家和俄罗斯、 中东等 , 后来扩大到亚洲、 非洲和拉丁美 洲 , 继而打入欧洲、 美国乃至中国市场。 1995 年 , 印度甲氧苄啶出口额为130 亿

11、卢比 ,1999 年甲氧苄啶在印度主要出口药物排名中已列在第 24 位。大量低价的印度货冲击着市 场 , 使我国生产企业面临严峻的挑战。自 1997 年开始 , 甲氧苄啶价格一路下滑 , 每公斤 售价由 220 元逐步下降 , 最低达到 88 元 , 价格跌了 60 % 。2000 年以来 , 虽然化工原料价格有所上涨，可甲氧苄啶价格仍维持在每公斤 90 元左右的 低价位 , 使我国生产企业陷入无利甚至亏损的困境 , 效益严重滑坡。 在此期间，有多家企 业因撑不下去而停产，至今只剩3家4家企业仍在维持生产。与此同时，产量和出口量也 有不同程度减少。面对印度甲氧苄啶咄咄逼人的态势，我国企业并未临

12、阵退缩，而是积极应对，通过挖潜 改造，加强管理，改进工艺，降低成本，与印度货抗衡。其中，山东省寿光富康制药公司近 年来异军突起，目前已占据我国甲氧苄啶生产的半壁江山 , 还大力出击国际市场 , 阻拒印 度货的冲击。 2000 年，印度甲氧苄啶出口量已比以前下降了 1 / 3 左右。如今，我国甲氧苄啶年生产能力约为2 000 吨，年产量 1 400吨左右，主要生产企业为 山东寿光富康制药公司、南京制药厂、西南合成制药厂、山东新华制药厂等。这4个厂家 1999 年产量占全国总产量的92 1 4 % , 出口量占全国出口总量的 90 %。市场状况多年来，我国甲氧苄啶一直出口国外。 80年代初期，每年

13、出口量仅有几十吨，自 80 年 代中期起，出口量开始大幅增加，年出口量达到 200 吨300 吨，进入 90 年代，增加到 年出口 400 吨500 吨， 1997年出口量已达700吨。近几年由于受到印度货的冲击，出口 量有所下降，出口地区也仅限于欧洲及个别东南亚国家，目前年出口量维持在500吨左右。 主要出口企业为山东寿光富康制药公司、南京制药厂、西南合成制药厂等。1999 年这 3 家 企业共出口446吨，占全国出口总量的 83 %，但出口价格偏低。西南合成制药厂由于产品 获欧洲 COS 证书及美国 FDA 认证 ,出口有较固定的客户且价格较理想，目前处于向国外 某些大客户专供专销的局面。

14、 2000 年1 月6月，经努力，我国甲氧苄啶出口量又有较大 增长，增幅达46 %。产销建议实践证明，甲氧苄啶是一个疗效确切、副作用小、价格便宜、适合我国国情的品种 , 特 别是与磺胺甲基异唑配伍组成的复方新诺明，多年来在我国抗菌药物市场上占有相当份额。目前，我国 12 亿人口中有 9 亿农民 , 城镇人口的绝大部分为中低收入者。 现正在 全国推行的医药卫生改革其宗旨是要用比较低廉的费用满足人民群众的基本医疗需要。因 此，今后较长一段时间内甲氧苄啶在我国医药市场上仍将保持一定占有率，销售量将稳中有 升。 加上外贸出口部分，“十五”期间，我国甲氧苄啶年产量应保持在 1 500 吨 2 000 吨

15、 为宜。现在我国甲氧苄啶的产量已经向少数几个大厂集中 , 规模经济初步形成。 4 家主要生 产企业的年生产能力已达 1 600 吨 ,且产品质量、 技术水平比较接近 , 完全可以满足国内 市场和外贸出口的需要。 为了确保甲氧苄啶持续、健康的发展 , 不宜再增加新的生产点 , 以避免低水平重复。主要生产企业间应加强联系 , 相互协调 , 团结一致 , 根据市场需求控 制总量 , 稳定价格 , 提高经济效益。甲氧苄啶作为老牌抗感染药品种 , 有其自身的优势和特色 , 预计未来在国际市场上仍 有较大需求和发展空间。 21 世纪经济全球化的加速及科技的飞速发展 , 将使市场竞争日 趋白热化。我国企业一

16、定要增强紧迫感和危机感 , 认清形势 , 知难而进 , 迎接挑战。 一 方面应眼睛向内 , 苦练内功 , 狠抓管理 , 改进工艺 , 压缩成本 , 提高技经水平 , 加大科 技投入 , 不断研究新工艺、新技术 , 进行 GMP 改造 , 提高产品档次 , 增强市场竞争力 ; 另一方面眼睛向外 , 逐步发展网上交易 , 直接与最终客户联系 , 减少中间环节 , 紧盯国 际市场上的新情况、 新变化 , 抓住契机 , 夺回被印度货占领的市场。印度原料药出口快速增长的一个重要原因是有其政府诸多优惠政策的扶持。 我国有关部门也应在充分调研的基础上采取更加积极的优惠政策 , 鼓励自己的甲氧苄啶等医药原料 药出口。开发新品人们不断发现，甲氧苄啶与其它抗生素配伍能更好地发挥抗生素的杀菌或抑菌作用，同 样起抗菌增效作用，尤其对四环素和庆大霉素的增效作用最为明显，可增强十几倍之多。因 此，近年来不断有新的抗生素配伍甲氧苄啶的复方制剂开发出来，