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1、小容量水针车间灭菌注射用水联动线生产工艺验证方案验证文件1、验证方案2、验证报告3、附 件2010年*医药 验证文件小容量水针车间灭菌注射用水联动线生产工艺验证方案文件编号： 设备型号： 设备编号： *医药 验证项目申请报告灭菌注射用水项目申报小组：根据GMP有关验证条款要求，需对小容量水针车间灭菌注射用水联动线进行生产工艺验证，特申请立项。1、验证项目名称：小容量水针车间灭菌注射用水联动线生产工艺验证2、验证小组组长： 3、验证小组成员名单： 妥否，请批复。 灭菌注射用水项目申报小组 2010年8月 日验证小组名单及职责组长姓名职务/职称部门职责成员姓名职务/职称部门职责验证方案批准书方案编
2、号方案编写人方案会审姓名签名日期方案批准人执行日期验证方案会签会议记录时间：地点：参加人员：验证方案名称：小容量水针车间灭菌注射用水联动线生产工艺验证会签结论：验证领导小组组长：2010年8月 日目录一、概述- 3 -二、验证目的- 3 -三、验证范围- 3 -四、验证时间- 4 -五、职责- 4 -六、验证内容- 4 -（一）验证所需文件资料确认和设备状态确认（二）联动线尘粒数的检查（三）洗瓶及干热灭菌程序的验证（四）安瓿干热灭菌器的验证（五）工艺验证（六）检漏灭菌柜验证七、再验证周期- 9 -一、概述本次验证是按正常生产过程对安瓿洗烘灌封联动机（QCL80立式超声波洗瓶机、ASZ620/3
3、8灭菌干燥机、AGF8/1-20安瓿灌封机）及检漏灭菌柜等关键设备及工艺的验证。本次验证将进行三次验证。过程中收集设备、工艺的验证原始数据，对数据进行归纳分析后形成验证报告。二、验证目的本次验证是对灭菌注射用水生产工艺及关键设备进行验证，通过测试生产设备的性能、统计样品的装量等来确认小容量水针车间的关键设备及灭菌注射用水生产工艺能够满足药品生产的要求。主要目标为以下几个方面：（一）经联动机洗瓶工序后，安瓿中微粒、微生物、内毒素下降，达到预计要求。（二）通过对尘粒数的测试，证明联动机层流罩下（干热灭菌）能达到局部百级，满足生产工艺要求。（三）通过隧道式干热灭菌器干热灭菌程序的验证，证明该设备在生
4、产工艺条件下，能稳定运行并达到预期去热原要求。（四）通过湿热检漏灭菌柜灭菌程序的验证，证明该设备在生产工艺条件下，能稳定运行并达到预期灭菌效果。（五）对联动机进行工艺验证，测定其澄明度、装量、菌检。以确认生产工艺。三、验证范围 本次验证包括、联动线生产工艺验证。四、验证时间 本验证方案于 2010年5月进行。五、职责科研部：负责验证方案的设计编写生产部：负责对小容量水针车间洁净区及设备按照规定进行清洁消毒、空气消毒；准备验证物料；负责运行设备及实施验证；归纳分析原始数据后起草验证报告。质量管理部：负责取样、准备阳性对照样品及样品检验；对样品检验结果进行报告。验证方案审批程序：由公司注射用水项目
5、小组成员进行审核，质量受权人批准后实施。六、验证内容（一）验证所需文件资料确认和设备状态确认1、所需的文件资料应齐备，无缺失。将文件资料（操作规程）确认结果记录于表1-1文件资料确认记录。表1-1文件资料确认记录资料名称文件编号人员进出万级洁净区操作规程QCL80立式超声波洗瓶机操作规程ASZ620/38灭菌干燥机操作规程AGF8/1-20安瓿灌封机操作规程操作规程沉降菌监测操作规程悬浮粒子监测操作规程十万级洁净区清洁操作规程万级、局部百级洁净区清洁操作规程物料出入洁净区操作规程取样标准操作规程微生物限度检查操作规程洁净室（区）风速监测标准操作规程洁净区表面微生物检测操作规程结论及评价检查人/
6、日期2、计量器具校检检查 验证用计量器具经校验合格且在有效期内。校验确认记录见表1-2计量器具校验确认记录。表1-2仪表校验确认记录仪表名称检定日期检定周期QCL80立式超声波洗瓶机压力表脉动真空灭菌器压力表烘箱微压表温湿度计微压差计电子天平结论及评价：检查人： 3、环境监测（1）在进行灭菌注射用水生产工艺验证试验前，对车间作业的环境进行全面静态监测，包括悬浮粒子监测、风速、风量及换气次数检测、沉降菌监测，检测洁净区卫生环境是否符合要求，检测方法遵循沉降菌监测操作规程、悬浮粒子监测操作规程、洁净室（区）风速监测标准操作规程。（2）在灌装过程中对罐装间对沉降菌、人员的个人卫生进行同步监测，检验方
7、法遵循沉降菌监测操作规程、洁净区表面微生物检测操作规程。（二）联动线尘粒数的检查一、测试点确认在以下二个点做测试：烘箱进瓶点、烘箱出瓶点二、测试项目及标准表2-1 烘箱进瓶点、烘箱出瓶点测试项目及标准（百级）m的尘粒数/粒L-15m的尘粒数/粒L-10.三、测试仪器： 尘埃粒子测定仪四、验证程序 在风机及输送带运行条件下（不洗瓶、不加热）不同时间测定各测试点的尘粒数。五、测定记录表2-2 测定记录设备名称编号位置仪器名称型号时间测定点测定标准100级测定值/粒L-1备注m5mm5m0（三）洗瓶及干热灭菌程序的验证一、操作顺序1、按联动机SOP启动m过滤器前后水样测定澄明度，细菌数。记录于（）3
8、、经过3洗后取空安瓿样240支，其中澄明度检测200只；微生物数检测10只；细菌内毒素检测5只。4、干热灭菌温度控制在280340，从隧道入口放进生物指示剂，通过隧道灭菌后，取出生物指示剂。投入培养基在37进行培养48小时，观察是否有细菌生长。同时取一支做阳性对照（放生物指示剂位置应与铂电阻探头一致）。5、在灌装室内取出消毒后安瓿，测定澄明度及细菌内毒素。二、水样检测项目及合格标准1、澄明度：符合注射剂澄明度标准2、微生物：至少下降一个数量级（三洗后）。3、细菌内毒素：符合中国药典标准（灭菌后）。4、生物指示剂：阴性（枯草杆菌黑色变种芽孢菌片，菌条含菌量2106个）三、取样计划见表表3-1取样
9、计划表工序取样点取样时间测定项目取样数取样人备注进水m过滤前澄明度、细菌数100ml三角瓶，每瓶2/3样取样瓶经清洁剂浸泡后清洗、最后用无毛点注射用水冲洗3次、高温干热灭菌后备用m过滤前后澄明度、细菌数100ml三角瓶，每瓶2/3样联动机套用水贮槽内过滤前澄明度、细菌数100ml三角瓶，每瓶2/3样联动机套用水贮槽内过滤后澄明度、细菌数100ml三角瓶，每瓶2/3样洗瓶联动机待洗瓶处细菌数10支安瓿联动机三洗后澄明度、细菌数210支安瓿烘瓶灌装室隧道出口澄明度、细菌内毒素约210支安瓿灌封灌装机封口处澄明度、细菌数、细菌内毒素约210支安瓿生物指示剂阴性10支阴+1支阳37培养48h冷点区生物
10、指示剂须符合标准四、样品的处理及检测表3-2工序取样点估计细菌数样品处理细菌内毒素进水m过滤前100CFU/ml样品用无菌生理盐水稀释10倍后测定m过滤后100CFU/ml套用水*联动机套用水槽1000CFU/ml样品用无菌生理盐水稀释100倍后测定洗瓶*联动机待洗瓶处50CFU/ml*取10支安瓿，每支安瓿注如2ml无菌生理盐水冲洗内壁，混匀，然后每瓶各取1ml混合后取样测定1待洗瓶：混合样稀释10倍测2三洗瓶出口：混合样直接取1ml测3隧道灭菌后瓶子：混合样直接取1ml测*联动机三洗瓶出口5CFU/ml烘瓶灌封室隧道出口无菌样品处理与测定细菌方法相同。混合样品由菌检室提供灌封灌封机封口处无
11、菌（四）安瓿干热灭菌器的验证一、安瓿干热灭菌器的基本描述设备编号型号ASZ620/38灭菌干燥机传热方式安装地点小容量水针车间制造商规格容器直径：864mm容器高度：40180mm输送风道宽度（B）：630mm预热段（LE）有效长度：580mm加热段（LH）有效长度：1320mm冷却段（LK）有效长度：736mm二、验证项目及标准，本机日常生产用干热灭菌的温度为：280340装载方式验证项目可接受标准相关要求测试次数空载热分布温差15铂电极探头校验误差应3满载热分布温差15瓶子热穿透瓶子温度280340瓶子澄明度符合针剂澄明度标准细菌内毒素鲎试剂凝胶法显阴性或按USP法降低3个对数值菌检试验符
12、合中国药典2010年版标准三、验证程序1、10只铂电阻探头按下图位置所示，也可排成一行分两层放置铂电阻探头，其间隔为瓶子高度，测得的温度代表性强。2、空载热分布试验。将10支铂电阻探头用铜丝固定在不锈钢网带上，然后按照SOP进行预热，待达到控制温度时，开动网带（以最快速度），这时探头随不锈钢网带进入红外线隧道灭菌器。探头测得的温度由电脑屏显示，每分记录一次，待最后一只探头进入冷却阶段时，程序结束，停止实验。将所有温度数据打印出来，查明冷点位置。3、满载热穿透实验。将将10支铂电阻探头固定在瓶底线处，以测定瓶子的温度，操作方法完全同上。需统计的数据是瓶子温度2803400C的持续时间。4、检测数据汇总 a 隧道烘箱铂电阻校验数据。 B隧道干热灭菌器空载热分布测试。 C 隧道干热灭菌器满载热分布测试。 D 隧道干热灭
