氯化钠注射药物 的生产质量管理

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1、氯化钠注射药物的生产质量管理摘要无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌药品的生产质量管理对于消费者在药品方面的安全使用有着极为重要的意义。在此，以氯化钠注射药物为例，讲述无菌药物生产 质量管理。以最终灭菌药品氯化钠注射液为例，讲述其生产质量管理的具体 内容。*in 轴打门料期门E2 1 东干制刑工艺平面布直因工艺流程：（一）生产用物料包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。原辅料、包装材料（包括安瓿）应检验合格后使用。纯化水为原水制得，清洗安瓿使用；注射用水为纯化水 制得，清洗安瓿和配制使用，均应定时检查，制得后及时使 用。（二）纯化水、注射用

2、水1、原水处理（纯化水的制备）原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。离 子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题，主要 供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配 制注射液。2、注射用水的制备注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。其质量要求见中国药典，除氯化物、硫酸盐、 钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物 与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0 7.0，氨含量不超过 0.00002%，热原检查应符合规定，应于 制备后 12h 内使用。（三）人员操作人员应身体健康，每年体检一次，并建立健康档案。 操作作人员按生产区域进行

3、划分，严格遵守工作服穿戴 制度，并不得将工作服穿出该区域。不得将头发、胡须外露， 不得化妆，不得佩带饰物、手表，操作前后、接触污物后均 应洗手并且消毒。工作服应定期清洗，更换。（四）、领料按生产指令领取处方原料，核对物料品名，批号、规格、 数量应相符，所领物料应有检验合格报告书。（五）、配料领取的原料核对品名、批号、数量、合格证，按生产处 方配料，装入清洁容器转入下一工序。称量时需由第二人复 核。（六）、安瓿清洗将安瓿轩洗瓶机内，依次用饮用水、纯化水、注射用水 进行清洗，清洗后干燥灭菌，置相应区域，检验合格后及时 使用。（七）、配液：按生产工艺进行配液（八）、过滤 将配置完成的药液过滤，除去其

4、中所含的杂质。（九）、灌封 滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。 （十）、灭菌除采用无菌操作生产的注射剂外，注射液在灌封后须尽 快进行灭菌，以保证产品的无菌。（灭菌要求是杀灭微生物， 以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。） （十一）、检漏灭菌后的安瓿立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合， 有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或 药物泄漏，污损包装，应检查剔除。（十二）、灯检安瓿通过灯检箱进行灯检，剔除不合格产品，若不合格 产品比例达到规定限度，则本批产品直接判为不合格产品， 作废处理。（十三）、印字包装在安瓿瓶上印刷药品名、规格、批号或粘贴标签，内容 及格式需符合

5、 24 号令及相关规定的要求。按批包装指令领取包装材料。标签、纸盒、纸箱按批包 装指令打印产品批号、生产日期、有效期至、箱号。说明书 及印有批号的标签、纸盒、纸箱应计数发放。破损的说明书 及印有批号的标签、纸盒、纸箱由专人收回并销毁。在外包装过程中，应检查包装数量是否正确，待包装品及包 装材料质量是否符合规定。喷印是否清晰、正确，不合格的 应剔除。（十四）、抽样检验外包完毕，产品送入待验品库，填写请检单，请 QC 抽 取样品按质量标准进行检验。（十五）、成品入库 检验合格后填写放行单，取得产品合格证后，办理成品 入库手续。二、质量管理体系ISO 9000：2000 国际标准“323 质量管理”

6、的定义是： “在质量方 面指挥和控制组织的协 调的活动。 ”具体理解质量管理的定义应是： 规定质量方针、目标、职责和程序，并通过建立和保 持的相关体系进 行过程管理、质量策划。质量控制、质量保证和质量改进使其实施和实 现的 所有质量职能和活动。无菌药品的质量管理体系应当体现在多个 方面。具体如下：1.文件方面从生产无菌药物的企业文化结构来看，质量管理体系要求也 与之相辅相成，形成互补模式。质量管理所包括的质量策划、质量控 制、质量保证和质量改进无一不是视质量为生命的活动，与企业的“物 质文化”和“品质文化 ”的原则毫无二致。标准中对 “职责、权限与沟 通”、“人力资源”的规定，以及以人为本的“

7、全员参与”质量管理原则 与企业的“行为文化”互相嵌入，甚至融为一体。在质量管理体系文件 中，其质量手册、质量计划、规范，以及指南、记录、作业指导文件 等所包容的内容则是企业“制度文化“的主要方面。质量管理体系的质 量方针和质量目标是服从并服务于组织总方针和总目标的，从一定意 义上讲，标准是组织开展国内、国际贸易的“通过语言”，能够使组织 持续保持其生存、竞争和发展的能力，不断改进其业绩。这与塑造企 业文化、展示企业形象、提高企业在国内外市场的知名度，以及为企 业带来经济效益与社会效益是完全一致的。在氯化钠注射液的生产 中，其生产质量管理要更为严格，为消费者提供安全有力的保障。 2.GMP 的要

8、素（1）药品原料 氯化钠注射药物对药品原料的要求相当严格。首先，原料的购 入使用等，有验收、贮存、使用、检验等制度、记录，并有专人负责。 原料的品种、来源、规格、质量应与批准的配方及产品企业标准相一 致。其次，采购头孢类注射药物生产原料必须索取有效的检验报告单。 最重要的是，原料存放要有专用库。原料应按待检、合格、不合格分 区，离地离墙，分批次存放，并有明业标志；同一库内不得储存相互 影响的原料。原料出库采取先进先出的原则。最后，原料储存仓库， 便于通风换气，有防鼠防虫措施，对温度、湿度的特殊要求按规定条 件储存。2）操作人员药品生产企业，其企业素质的高低、自我发展能力的强弱、药 品质量的好坏

9、、与技术力量的强弱以及管理群体的个人素质有密切的 关系。人员培训是药品生产质量管理规范的一个重要组成部分，也是 确保药品生产质量的重要措施。GMP对人员培训有两个要求，技术 培训、药品生产质量管理规范培训。生产人员应当进行定期的健 康检查，并建立检查档案。有传染病，皮肤病，过敏等反应的工作人 员不得从事直接接触药品的生产。同时，必须具有良好的个人卫生习 惯，严格遵守各种规章制度，确保氯化钠注射液质量的完全可靠性。（3）授权质量受权人的核心职责是负责产品的放行，需确保其放行产品 的生产、检验等符合相关法规、药品注册要求和质量标准；此外，质 量受权人还需要参与企业质量体系的建立、内部自检、外部质量

10、审计、 验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动。质量授权人 是企业内部的需要，有助于强化企业质量管理部门的权威，使质量受 权人的工作有法可依，建立企业质量管理体系，保证产品质量。质量 受权人有助于形成以企业内部严格的质量管理为主，与外部监督相结 合的监管机制。质量授权人要履行好产品放行的审核职责。新版GMP 明确将其列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作 经验等方面提高了资质要求。对其职责作了清晰的界定，强化了其法 律地位，使其独立履行职责有法律保证。在氯化钠注射液的生产过程 中，严格的授权制度有利于药品的生产质量管理，使得药品的生产符 合相关标准和规定，确保药品的安全

11、性，保证消费者的生命安全。（4）参数放行我国定义的参数放行是，根据有效的控制、检测以及灭菌工艺 验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌 检查结果的放行系统。由于无菌检查只能反映被检样品在实验条件下 的无菌质量状况，所以需要参数放行来进一步确认无菌药品是否达到 要求的标准。参数放行针对于最终灭菌药品。参数放行是指药品生产 企业根据生产过程所监控的各项参数，如灭菌过程中冷点处产品的标 准灭菌时间值、灭菌器按产品的污染程度值及污染菌的耐热参数、冷 却水的污染状况等。来判断注射药品是否达到无菌标准，而免除最终 灭菌产品的无菌检查。氯化钠注射液对各方面参数要求都很高，以此 确保药品

12、的安全性和有效性。（5）供应商管理供应商管理主要包括，资质调查、现场审计和日常管理等方 面。资质调查和现场审计中包括以下内容，原材料的控制情况；生 产工艺流程及工艺过程质量控制情况；文件管理有关内容；质量管 理有关内容；质量检验、仪表、保管、交付过程质量控制情况；包 装搬运、储存、保管、交付过程质量控制情况；人员培训情况；售 前、售后服务情况（客户投诉等）；现场管理情况；厂房环境，生产 及有关设施。根据供应商质量审计报告，供应商的有关资料、产品质 量状况、稳定性报告，以及供应商的改进措施等进行综合复核与评价。 通过评审会鉴定合格的供应商，由物资供应部签发 合格供应商证 书。对于审计合格的供应商

13、，签发的合格供应商证书有效期为两 年，到期后应按规定程序进行复审。对于连续出现质量问题的供应商, 可以减少进货数量，质量问题严重的可停止进货或暂时收回合格代 应商证书，要求供应商限期整改，到时根据实际情况进行复审。从 这些内容的调查考核中，判断供应商是否符合标准，同时判断注射药 物的安全性能是否达标。对于生产氯化钠注射液，应当按照GMP标 准进行审核，以此确定药物的生产质量，和供应商的资质。三、工艺验证1. 组合盖供应商提供免洗证明。 2.检查并确认洗瓶及封口效果。 每批测试 1 次，连续测试 3 批。 生产前待注射用水冲洗过 滤器、高位槽、相关管道及灌装机后， 开机进瓶，取经完整 洗瓶工序清

14、洗的 20 个聚丙烯输液瓶目测检查外 观及残留 量；经完整洗瓶工序、灌装工序及封口工序灌装经 0.22um 过 滤器过滤注射用水 26 瓶， 6 瓶立即送检验科检查细菌内毒 素及微 生物限度， 20 瓶由车间验证小组检查封口、可见异 物、 PH 值。 3.检查并确认配制工艺及药液过滤系统的除细 菌内毒素、除菌、 不溶性微粒效果。每批测试 1 次，连续 测试 3 批。 在生产中，给浓配罐中放 50 万 ml 注射用水， 加入原料及0.2%活性炭，煮沸1520min （边煮沸边搅 拌），回料35min后，再用泵输送到稀配罐中；打开搅 拌器，并加注射用水至500万ml,搅拌并回料1520min。 测

15、定并调整含量及 PH 值，合格后经精滤器、除 菌过滤器过 滤后灌装；灌装初时取样 6 瓶，送质检科检验不溶性微 粒， 细菌内毒素、微生物数。 4. 检查并确认搅拌、循环回料均匀 的适宜时间。 在稀配加注射用水至配制量， 搅拌、 循环回 料 6min、 9min、 12min、 15min、18min 时从稀配罐上部 和下部分别取样1瓶），立 即送中检室进行含量、PH值 测定。 5.检查并确认浓、稀配完成后，药液在流水线设备发 生故障情况 下，可以存放的适宜时间。在稀配完成后，对药 液进行回料后灌装，在洗灌封口分别取样 30 瓶分五组，然 后由验证小组成员送样到质检科分别放置 2h、 4h、 6

16、h、 8h、 10h 检验不溶性微粒，细菌内毒素、微生物数。 6. 考察药液从 灌装结束到灭菌可以存放的适宜时间。 在每批灌装结束后， 在灭菌前取 24 瓶。质检科分成四组，在放 置 2h、 3h、 4h、 5h 分别进行细菌内毒素，微生物数及不溶性微粒的 检测。 7. 检查并确认灌装机装量波动范围是否达到质量标准要求。 在 同一时间取洗灌封后输液瓶 18 瓶， 放至室温， 检查装量 是否 在正常波动范围之内。 8. 药液灭菌后在不同位置取样 31 瓶， 30 瓶（必须包括最冷点取得样品）用于无菌检查， 1 瓶用 作细菌内毒素检查。 9.检查所有灯检架下照度情况。 10. 任意抽取灯检合格品160瓶，置铁盘中，放至室温（20C 左右） 后复检。手持一瓶药液置灯检棚边缘处，至光源距离约 20cm，至人眼距离为20