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1、一、概述本文的主要内容有：（1）骨质疏松症是一种骨重建失衡的结果；（2）干预骨重建，是防治骨质疏松症的一个基本策略；（3）双膦酸盐抑制骨吸收的机理；（4）抗骨吸收的治 疗能够获得骨量；（5）抗骨吸收治疗，预防骨折。二、骨质疏松症一骨重建失衡的结果（一）骨质疏松症的定义骨质疏松症是骨量减少，骨组织微结构破坏导致骨折风险增加的一种疾病。图1自左 到右分别显示了皮质骨和松质骨由正常的骨骼发展为严重骨质疏松的过程。NORMALO5TEOPEWIASEVERE OSTEOPOflOSISrlirni jnd dirriii-d 女rra图1正常骨骼发展为严重骨质疏松（二）骨量的变化规律人体一生中骨量的变
2、化是有规律的，在大概30岁左右的时候，达到人体一生中峰值骨 量，之后会维持在一个稳定期。50岁左右女性在绝经以后有一个快速的骨丢失期，之后是 一个缓慢的骨丢失期。男性在50岁以后，会出现骨量的匀速减少。（三）决定骨量的两个因素人体老龄后，80岁、70岁以后最终的骨量的多少或者会不会出现骨质疏松是有什么因 素来决定的呢？ 一般来讲有两个因素，一个是峰值骨量，另外一个是骨丢失率。如果早期的 峰值骨量较高，或者说最终的骨丢失率较低，那么此人在7080岁时的骨量就相对比较正 常。如果青年时期的峰值骨量偏低，而骨丢失速率在老龄后又快，那么就容易出现骨质疏松 或者是严重的骨质疏松。（四）骨重建过程人获得体
3、峰值骨量后，最终骨丢失的速度是由什么来决定？这主要取决于骨重建是不 是平衡，所谓的骨重建就是旧骨去除而新骨产生的过程，即骨吸收过程和骨形成过程。绝经 后骨质疏松发生的机理中一个重要的观点就是骨重建的失衡，也就是说骨形成相对较少，骨 吸收比较多。骨吸收大于了骨形成，最终导致骨量丢失（见图2）。LC = Lining Cells CL = Cemerfl Line OS = Osfecid BRU = Bone Rernndeling Unit图2骨重建过程骨密度、骨吸收指标和骨折的关系是怎样的?思考三、干预骨重建一一防治骨质疏松的策略（一）骨重建失衡一骨质疏松由上述可知，针对骨质疏松防治的策略也
4、就是基于对骨重建的干预。在骨质疏松的过 程中，骨吸收远远地超过骨形成导致了天平的失衡。而防治骨质疏松就是要使这个天平平衡， 甚至让骨形成高于骨吸收才可以治疗骨质疏松症。（二）骨质疏松骨折妇女骨脆性增加的病理机制图3显示的是不同人群中的绝经后妇女，尤其是骨质疏松性骨折妇女的骨转换率，左 侧的是骨形成率，中间的是骨吸收率，右侧的是骨骼多单位最终的平衡率。阴影部分代表正 常值，骨质疏松骨折妇女的骨形成率大概正常，个别偏高，而骨吸收率有一半左右高于正常 范围。这二者平衡的结果最终就会使该平衡显著低于正常范围，导致骨量丢失。1 呻too- 图3骨质疏松骨折妇女骨脆性增加的病理机制HR/%- 、金占（三）
5、骨密度、骨吸收指标和骨折危险性的关系骨转换过高，尤其骨吸收率过高，跟骨折关系密切。胯部骨密度每降低1个、。，骨折 风险会增加2.7倍。而骨转换指标CTX每升高一个SD，胯部骨折风险就增加2.2倍，如果 将两者结合起来，既有低的胯部骨密度，又有高的骨吸收状态，其骨折风险就会加倍，会增 加到4.8倍。同样，对于80岁女性十年髋部骨折危险性的预测研究也表明，当有低骨量或者之前有过髋部骨折，之前有过骨折或者是有高骨转换的情况，骨折风险成倍增加（图4）。Risk factorsTen-year probability (%)_T-score -2.5Prior fractureHigh turnover
6、T-score -2.5 + prior fractureT-score -2.5 + high turnoverPrior fracture + high turnover18.023.628.829.536.340.147.3图4 80岁女性十年髋部骨折的危险性（四）骨质疏松症的防治策略1.防治骨质疏松的药物防治骨质疏松的策略基于骨重建，即降低骨吸收增加骨形成（图5）。基于此防治骨质 疏松的药物有以下几类：抑制骨吸收的药物有双膦酸盐，选择性的雌激素受体调节剂，降钙 素，雌激素。促进骨形成的药物有氟制剂、PTH的类似物。其他的药物还有抑制骨吸收和促 进骨形成的药物锶盐、钙剂、维生素D、维生素
7、K、中药制剂等。本文重点是介绍抑制骨吸 收药物之一，也是目前应用最广的抑制骨吸收药物双膦酸盐。OstAnclas图5骨质疏松症的防治策略目前应用最广的抑制骨吸收药物为（）A. 钙剂2.8%B. 降钙素10.4%C. 雌激素0%D. 双膦酸盐86.8%正确答案：D解析:本文重点是介绍抑制骨吸收药物之一，也是目前应用最广的抑制骨吸收药物双膦 酸盐。2.临床研究研究一：对抗骨吸收治疗进行的荟萃分析说明，更多地降低骨转换会明显减少骨折风险（图6）。直蚩=无住用】J 500-1 D.OOC A-年危险降低40%盘JRR=225f0-20-80图6更多地降低骨转换会明显减少骨折风险*代表数据点超过范围（R
8、R 2.25）研究二：在一项阿仑膦酸钠长期治疗效果的试验中对247名服用阿仑膦酸钠10mg/天10年的妇女的BMD进行评估，结果显示，阿仑膦酸钠连续10年使骨转换保持正常（图7）。骨形成 骨SAP （平均阊Or nnlolBCE/nmlQl阿仑膦酸钠每日一次10 mg*-绝经前范围（平均值2 D）BCE=骨骼胶原等价物*未显示阿仑膦酸钠5mg和20mg剂量组图7阿仑膦酸钠连续10年使骨转换保持正常研究三：笔者进行的一项研究结果显示，使用阿仑膦酸盐治疗三个月时，骨吸收指标显著降低并且一直维持到12个月，都是在一个较低的水平，较治疗前降低60%70%（图8）。4Q 036912与治疗前比较，*P0
9、- 001图8阿仑膦酸盐治疗后尿NTX/Cr的变化研究四：在服用阿仑膦酸钠10 mg每日一次、35 mg每周两次，70 mg每周一次的绝经 后骨质疏松妇女中对疗效（腰椎BMD主要终点）和安全性进行评估。结果显示约900多名妇 女使用双膦酸盐、阿仑膦酸盐治疗以后，尿的NTX多数都是在一个正常范围或者正常的低限 的范围，并未出现过度的抑制。研究表明，绝大多数阿仑膦酸钠治疗患者的骨转换指标在绝 经前的正常范围内（图9）。150 r- 绝经前范围（平均值士2名0 56尿中0100-2003004005006007008009001000t上旦患者分布数日（N=905）图9阿仑膦酸钠治疗患者的骨转换指标
10、在绝经前的正常范围内*24个月时NTx的分布情况，对数比例，基数为e研究五：唑来膦酸盐治疗后血液的骨吸收指标CTX的变化。红颜色代表唑来膦酸盐， 小的白色的点是安慰剂。墨绿色是绝经前妇女的参考值范围，三个箭头分别代表每年给唑来 膦酸盐静脉输注的情况，结果显示治疗六个月时，跟安慰剂相比，唑来膦酸盐组血CTX显著 降低。之后一直维持3年，这表明唑来膦酸盐能够很好地抑制骨吸收（图10）。同样，跟 安慰剂相比唑来膦酸盐5 mg输注每年一次，也可使骨形成指标显著降低，但此种降低维持 在绝经前的妇女水平，无过度降低（图11）。Placebo (n = 305)图10唑来麟酸盐对血CTX的影响Placebo
11、 (n = 305)Premenopausal reference ranqeZoledronic acid 5 mg (n = 300)X/双膦酸盐抑制分别从什么水平抑制骨吸收？分别如何抑制?思考四、双麟酸盐抑制骨吸收的机理（一）双麟酸盐的结构Herbert A. Fleisch被称为双麟酸盐之父，他在上世纪60年代末发现了双麟酸盐。双 麟酸盐是焦麟酸盐类似物，焦麟酸盐最早用作除垢剂，它可以防止锅炉中的碳酸钙沉积，故 用来除垢。但焦麟酸盐进入体内后会很快地被水解酶水解，因此，科学家们设计了将焦麟酸 盐中两个麟原子中间的氧用碳替代后就可以防止到体内以后被水解酶水解，因此它又用于人 体发挥作用。
12、图12是不同双麟酸盐的化学结构，上面一排是没有含氮的双麟酸盐，下面一排是含氮 或者是还有环状结构的双麟酸盐。由于含氮或者是在其的分子侧链中出现了环状结构，这使得双麟酸盐抑制骨吸收的效率明显增强。ClCHoI1I0 j j j =00OH0O Cl OFCPO Cl O1 f 1 TlludronateEtidronateClo dr onateMHAlendronate0 j f|00 OH 0图12双麟酸盐的化学结构（二）双麟酸盐的理化特性双麟酸盐的理化特性为：与钙、磷结晶紧密结合，抑制结晶的形成，抑制结晶的聚集， 抑制结晶溶解。（三）双麟酸盐的作用机理双膦酸盐抑制骨吸收的作用机理可以从组织
13、水平、细胞水平和分子水平进行阐述。1. 组织水平图13中间的是去卵巢组，最右边是去卵巢组加阿仑膦酸盐治疗组。可以看到骨骼中的 矿物质含量。中间的去卵巢组明显减少，而经过阿仑膦酸盐治疗组，这种矿物质含量就显著 增加，跟对照组类似。CTRLOVXALN图13阿仑膦酸钠对狒狒骨矿含量的影响2. 细胞水平图14左边图片显示的是一个大的破骨细胞，跟右侧的破骨细胞相比，在破骨细胞的下 方，右侧对照组有很多的皱褶缘（Ruffled边界），而该皱褶缘正是双膦酸，破骨细胞发挥 作用的关键部位。经过阿仑膦酸盐治疗后ruffled缘（皱褶缘）消失。AlendronateControl图14阿仑膦酸钠对破骨细胞Ruf
14、fled缘的影响双膦酸盐进入体内会在骨表面尤其是比较活动的骨表面沉积，双膦酸盐会被破骨细胞 所摄取，摄取后双膦酸盐就在破骨细胞内抑制破骨细胞Ruffled边界的形成和破骨细胞的活 性。图15显示了左侧是一个正常的破骨细胞，右侧是经过治疗以后的破骨细胞，可以看到 ruffled缘是减少的，代表着破骨细胞的功能是减少的。右侧的最右侧的这张图纸显示了含氮类的双膦酸盐的作用机理，最终会抑制破骨细胞酸性物质的形成和其功能的形成。NORMALOSTEOCLASTEscaling zono / Bl S PH OS PH ONATE CREATE D OSTEOCLASTacidicG pralsin- acicfic vfisicldBISPHOSPHONATE /G protein图 15 Bisphosphonates Inhibit Bone Resorption by Preventing Formation of theRuffled Border3. 分子水平在分子水平，含氮类双膦酸盐可以抑制胆固醇生物合成通路上的法尼酯双膦酸盐合成
