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1、第十章抗组胺药组胺(Histamine)广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内，是组氨酸(Histimine)在组氨酸脱羧酶催化下脱羧形成的。在动物体内组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。目前发现的组胺受体有3个亚型，分别称为H受体、H受体和H受体。123NH2组胺存在三种受体：H1受体：兴奋时，支气管和肠道平滑肌收缩；H2受体：兴奋时，主要使胃酸分泌增加。H3受体：中枢和外周有发现，作用不够明确。抗组胺药开发途径：1、组胺脱羟酶抑制剂；2、阻断组胺释放；3、受体拮抗剂。H1受体拮抗剂：变态反应性疾病及晕动症。H2受体拮抗剂：抑制胃酸分泌而治疗消化道溃疡
2、。第一节组胺H1受体拮抗剂HistamineH1ReceptorAntagonists当外源性物质(如食物、动物毛发、花粉、灰尘和某些多糖或蛋白质类的抗原或变应原)对人体能引起变态性或过敏性反应(常见的有枯草热、瘙痒、接触性皮炎以及过敏性哮喘和休克等)，这已证明与体内组胺释放有关，故H受体选择性拮抗剂已被广泛用作抗过敏药。1目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多，按化学结构可分为6大类：乙二胺类，氨基醚类，丙胺类，三环类，哌嗪类，哌啶类等。组胺药的结构通式：ArArX=N乙二胺，哌嗪类X=O氨基醚类X=C丙胺类，三环类、乙二胺类盐酸曲吡那敏TripelennamineHydrochloride为
3、乙二碱和镇静作用。具有一定的抗M胆二、氨基醚类盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride为氨基醚类抗组胺药。对中枢神经系统有较强的抑制作用。自上世纪40年代应用于临床后，对它的结构改造就没有停止过，并因此获得一系列氨基醚类抗组胺药。如分子中的1个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子，副作用减轻。三、丙氨类：马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate结构：NOOHOH命名：Y-（4-氯苯基）-N,N-二甲基-2-吡啶丙胺马来酸盐；性质：白色结晶，易溶于水。1、叔胺：与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热,即显紫红色。2、马来酸有不饱和双键：具环原性,加稀硫酸,高锰酸钾,
4、紫色消失。体内代谢：为丙胺类抗组胺药,服用后吸收迅速而完全,排泄缓慢,作用持久主要是以N去一甲基、N去二甲基、N氧化物等代谢物随尿排出。马来酸氯苯那敏特点是抗组织胺作用较强,用量少,副作用小,适用于小儿。四、三环类：盐酸赛庚啶CyproheptadineHydrochloride1H2O为三环类抗组胺药。具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5羟色胺及抗胆碱作用。五、哌嗪类：盐酸西替利嗪CetirizineHydrochlorideOOOH.2HCl为哌嗪类抗组胺药，选择性组预H1受体，作用强而持久，对M胆碱受体和5羟色胺受体的作用极小。由于西替利嗪易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢
5、神经系统的两极少，属于非镇静性抗组胺药。六、哌啶类：阿司咪唑AstemizoleO”为哌啶类抗组胺药，为强效的H1受体拮抗剂，作用持续时间长，不具有抗胆碱和局麻作用。是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。经典的H1受体拮抗剂由于脂溶性较高，易于透过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用。另外，由于H1受体拮抗剂选择性不够强，常不同程度的呈现出抗肾上腺素、抗5羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。因此限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性就成为设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性H1受体拮抗剂。第二节h2受体拮抗剂消化性溃疡主要是指胃及十二指肠溃疡，是临床上的常见病
6、、多发病。据统计其发病率约占人口总数的10%-12%，主要发病年龄为30-50岁。消化性溃疡发作时非常厉害，也很痛苦，严重的还会引起死亡。消化性溃疡的发生主要是攻击因子增强和防御因子减弱所致，表现为胃壁被消化。攻击因子主要有胃酸和胃蛋白酶；防御因子即粘膜的抵抗力，包括粘液和完整的粘膜上皮细胞，保证细胞更新所需的良好营养及血液供应。因此在药物治疗上以针对如何消除攻击因子和增强防御因子为特点。目前抗溃疡药物主要有：组胺（H2）受体拮抗剂、乙酰胆碱（M）受体拮抗剂、胃泌素（G）受体拮抗剂、质子泵抑抑制剂和前列腺素等。药物分类：1、抗酸药；氢氧化铝，碳酸氢钠，2、抑制胃酸分泌；H2受体拮抗剂3、粘膜保
7、护药（丽珠得乐）很多年来，胃溃疡治疗在临床上主要使用抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。然而，当这些药物按足够的剂量使用时，都会引起不适的副作用。因为要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按计算每天约需要60g的碳酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需pH值。抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传递）能减少胃酸的产生，但它们用于胃溃疡的治疗时受到两个因素的限制。首先，要使胃酸分泌减少所需抗胆碱能药物的剂量较高，也阻碍了乙酰胆碱对其它受体上的作用，引起类似于口干、沁尿系统停滞和视觉模糊等副作用；其次，抗胆
8、碱能药物大多为季铵盐类结构，口服很难吸收，以致病人不能吸收到有效的剂量。早在1920年以前，人们在研究组胺的生理作用时发现，在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是胃内壁的主要成分，从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。早期对组胺的研究发现组胺作用有些和炎症过程中所出现的症状相类似，和创伤及过敏反应引起的休克症状相类似。当时普遍认为组胺是炎症和休克的主要介质。这一研究促进了四十年代对抗组胺药物的研究，但这些药物只能用来治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。1948年Folkow、Haeger和Kahlson等在研究抗组胺药物对动物不同器官的组胺受体作用后，提出在体内也许有两种对组胺敏感
9、的受体，其中一种能被苯海拉明及有关的抗组胺药所阻断，称为H受体；另一种则不能专一性地被这些抗组胺药所阻断，则称为非H受体，也就是现在所讲的H受体。121964年，Black和Parsons博士运用类比分析方法建立了检测其它组胺拮抗剂的实验方法。这项工作的意义在于:有希望研制出一种能在临床上使用的新型生物活性化合物；至少为研究组胺生理上的作用提供了更有价值的科学工具。研究刚开始，就惊喜地发现组胺的抑制是一种选择性生理控制胃酸分泌的合理方法，能有效地治疗胃溃疡。先导物的发现从组胺结构出发，试图通过结构改造来寻找拮抗剂。但当时，对组胺构效关系还一无所知。总的原则：由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一受
10、体，且与组胺受体的结合力应大于组胺，但又不能激活受体使其产生生理作用。因此这类拮抗剂必须具有组胺的某些特征，即应保留组胺分子中一些可能对组胺受体有拮抗作用的化学结构，有利于为组胺受体所识别，但在结构上不完全与组胺相似。N.N组胺的化学结构以组胺的结构为基础，采用多种途径改变其结构。在最初的4年中，合成和筛选了大约200多种与组胺结构类似的化合物，但是并没有找到一种拮抗剂。于是，开始有人怀疑是否存在组胺的拮抗剂。但是参加这个研究的科学家们不甘心就此停止，决心继续干下去。最后在改变组胺的侧链时发现用胍基取代组胺结构中的胺基，得到Na-胍基组胺类化合物，具有部分拮抗活性。这种拮抗作用尽管很微弱，但是
11、提供了非常急需的先导化合物。在这个化合物的基础上对胍基进行改造变为脒基、N-取代脒基、异硫脲结构，以及改变碳链的长度都没有得到满意的结果。主要是这些化合物都产生激动和拮抗二种活性，是部分激动剂。因此关键的问题是要将激动活性和拮抗活性分开以胍结构为基础，延长烷基侧链，进一步合成了一些同系物，试验表明延长烷基侧链，可显著增加拮抗活性。得到有四个碳原子的侧链的化合物，是一个没有激动作用的纯竞争性拮抗剂。不久又合成了N-甲基类似物，即第一个具有特色的H受体拮抗剂。2西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱（胃泰美）发现：原创性的药物，它的发现具有划时代的意义，H2受体拮抗剂的代表。SHHNCN命名：N氰基
12、一N甲基一N”一2-（5甲基一1H咪唑一4基）甲基硫代乙基胍合成：H3C/CO2C2H5CHch2-COOC_HH3CCH2OH3H3CHSCHCHNH2NH2ch3)2C=ncnK2CO3.八、/NnHCH3NCNCimetidine是第一个上市（1976年）的H2受体拮抗剂，其化学结构有咪唑五元环，含硫醚的四原子链和末端取代的胍三部分组成。性质：微带苦味的白色结晶，mp,141143C，微溶于水，其咪唑基可与盐酸成盐，易溶于稀盐酸，在过量的稀盐酸中，氰基发生缓慢水解而成酰胺。代谢：S氧化，环上甲基氧化成羟甲基。药理作用：西咪替丁用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发，对胃溃疡、反流性食管
13、炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。本品与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳等副作用。烟酸雷尼替丁RanitidineHydrochlorideOClHNCNH3CCH3NH2FSNHH2NHClNO2用咲喃环代替了西咪替丁的咪唑环，成了第二个上市（1983年）的H2受体拮抗剂。作用比西咪替丁强58倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用比西咪替丁效，无抗雄激素的副作用。法莫替丁Famotidine法莫替丁具有噻唑母核，作用强度比西咪替丁大30100倍，比雷尼替丁大610倍，可能使噻唑环上的胍基增强了与H2受体结合力。（三）H2受体拮抗剂的构效关系1、一个和组胺受体结合的碱性芳环，如咪唑环，也可以含碱性取代基的芳杂环代替，如含氨基或胍基的呋喃环或噻唑环。2、一个近中性的极性基团，如硫脲基，胍基（碱性强，引入吸电子的氰基以减弱碱性）。3、上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性链联接起来。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。从西咪替丁作用机制研究认为，链的长度与拮抗性有关。对咪唑类而言，将硫原子的位置移动，或用碳原子取代硫，或限制链的自由旋转曲挠都将使活性下降。不过新的研究发现，柔性的链也可被刚性的芳环结构取代，得到具有H受体拮抗作用的药物。
