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1、免疫检查点抑制剂诱发的结肠炎的识别摘要：免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)是一类新兴的抗 肿瘤药物，它能极大程度的改善晚期癌症患者的临床预后，提高患者的生存率。 免疫检查点抑制剂是可以阻断T细胞上的共抑制受体以激活其细胞毒性免疫功能, 提高晚期癌症患者的生存率的新型药物。ICIs通过阻断T细胞表面的共抑制受体 来激活免疫 系统,以发挥抗肿瘤的作用。但是在发挥其卓越治疗作用的同时,也 可能会给患者带来许多不良反应，称为：免疫相关不良事件(irAEs)； irAEs最常 累及皮肤、消化道、肝脏、内分泌器官以及肺部。其中消化道反应作为第二大 ir
2、AEs，可以对患者造成极其严重的影响，甚至导致患者死亡。免疫检查点抑制剂 介导的胃肠道副作用,包括腹泻和结肠炎,发生率高达 30。严重的结肠炎可导 致严重的脱水或肠穿孔。关键词：免疫检查点抑制剂；免疫相关不良事件(immunerelated adverse events, irAEs)；腹泻/结肠炎1 简介我们最近目睹了肿瘤学免疫疗法的重大进展，患者的总体存活率和治疗持续时间增加。 这种免疫治疗药物的使用导致了非经典肿瘤学不良事件的发生，如免疫检查点抑制剂引起的 腹泻和结肠炎。当腹泻伴有疼痛和/或直肠出血时，应怀疑结肠炎。2 免疫检查点抑制剂治疗的副反应免疫检查点抑制剂，已经被广泛用于晚期恶性
3、肿瘤黑色素瘤，肺癌，和肾细胞癌。其他 适应症包括尿路上皮癌，头颈部鳞状细胞癌，胃癌，错配修复缺陷型结直肠癌，卵巢癌， Merkel 细胞癌和霍奇金淋巴瘤。以及对这些药物的许多其他正在进行的临床研究表明，免疫 检查点抑制剂的应用在不久的将来会大量增加。ICIs 治疗的患者出现 irAE 的具体病理生理学机制尚未明确，可能与免疫检查点维持免疫 稳态有关。irAE的发生与免疫特异性的炎症反应有关，特别是CD8+ T细胞激活介导的炎症反 应，其他类型的炎症细胞(如Th17)也可能参与其中。3 免疫检查点抑制剂引起的腹泻和结肠炎结肠炎的临床表现是腹泻，包括水样腹泻、痉挛、里急后重、腹痛、大便中带血和粘液
4、 发热。CTLA-4抗体相关的结肠炎表现为中性粒细胞浸润，伴有上皮内淋巴细胞增多，隐窝内 皮细胞凋亡以及少量或没有特征的慢性化过程。免疫介导的结肠炎发生在0.3至 7的患者 中，并且可导致严重的并发症，例如反射性肠梗阻，结肠扩张或肠穿孔，这需要紧急手术并 且可能危及生命。因此早期诊断，早期治疗至关重要。使用不同种类的ICIs，导致胃肠道毒性出现的时间也不相同。一般情况下，CTLA-4抑制 剂诱导的肠道炎症通常发生在治疗后的58周之间，而PD-1 / PD-L1抑制剂诱导的炎症反 应发生时间则较晚，约10周以后，甚至可以开始在用药后的36个月中。内镜下呈现免疫检查点抑制剂诱导的炎症，炎症性结肠炎
5、伴有骨不连的血管模式，脆性增加，自发性出血和溃疡。在组织学上，免疫检查点抑制剂介导的结肠炎呈现类似于溃疡性 结肠炎，淋巴浆细胞和多核上皮浸润和隐窝炎。在某些情况下，发现肉芽肿，类似于克罗恩4 鉴别诊断首先应先排除感染因素(检测胃肠道病原体的核酸扩增试验(NAATs) /细菌培养；酌 情行病毒病原体检查”)；便中带血和/或发热的患者，应该迅速进行更彻底的有关感染和其 它胃肠道出血原因(包括消化性溃疡病PUD 和恶性出血)的检查；根据临床需要考虑肠镜检查，但某些类型的结肠炎内镜所见为正常，但组织学表现为显 著的炎性特征。因此，粘膜活检和组织学分析是必须的(病理改变也可能发生于非结肠部位， 如十二指
6、肠、胃和/或小肠)免疫组织化学染色可以排除CMV (巨细胞病毒)感染，可以对 结肠活检进行巨细胞病毒聚合酶链反应(PCR)，但最具体的标志是上皮细胞中存在巨细胞 病毒包涵体。内窥镜检查中描述的基本病变是：血管模式消失，红斑，出血和溃疡。临床上 建议伴有持续性II级或更高级别胃肠道毒性反应的患者进行内镜检查。虽然结肠镜检查被认 为是金标准的探索性技术，但直肠镜检查也是一种可行的选择。事实上，全结肠镜检查需要 大量的肠道准备和一般的镇静。使用简单的灌肠剂可以在不进行镇静的情况下进行直肠镜检 查，并可以快速诊断。此外，内镜检查并不能完全排除炎症的发生，即使内镜无炎症迹象， 仍推荐进一步组织学活检进行
7、检查。5 总结综上所述，免疫检查点抑制剂诱发的结肠炎的识别至关重要，建议免疫治疗前，检测全 血细胞计数、生化全套、红细胞沉降率和C反应蛋白，以提供基线值进行比较。并没有证据 证明预防性使用激素(布地奈德)能够预防胃肠道irAEs。任何患者符合2级以上腹泻/结肠 炎，其粪便感染指标可能为阴性，内窥镜加活检是十分必要的，胃肠道咨询是非常有必要的。参考文献：1 RobertC， LongGV， BradyB， DutriauxC， MaioM， MortierL， etal.Nivolumab inpreviously untreated melanoma without BRAF mutation
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