丙泊酚靶控输注的临床应用

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1、丙泊酚靶控输注的临床应用广西医科大学第一附属医院麻醉科（广西南宁，530021）郝佳 刘敬臣吸入麻醉药分压在肺泡和毛细血管平衡后，蒸发器设定值可成比 例的反映血浆和中枢神经系统作用位点的浓度，而且呼出气药物浓度 可通过监测仪测量和证实，确保药代学的准确性。最后，药物浓度可 用最低肺泡有效浓度标化。然而，静脉麻醉药输注速率不能反映血药 浓度，也无法实时测量血药浓度，因而药达到药代学精确性是不可能 的。即使可以实时测量血药浓度，麻醉药也并无类似于MAC的标准 化参数，其药效学准确性也无从谈起。由于静脉麻醉药的这一局限性， 静脉麻醉药的使用受到限制，全凭静脉麻醉也受阻。为了弥补静脉麻 醉药使用中的这

2、一缺陷，目标控制输注技术便应运而生。 Schwilden 以 BET 方案为基础，于 1983 年首次报告运用计算机辅助指数衰减输 注方式进行依托咪酯和阿芬太尼静脉麻醉。1985年Alvis在BET方 案的基础上，报道了基于三室药代动力学模型的目标药物浓度可调的 TCI 系统2。 1986 年， Maite 对 BET 方案提出了质疑，其认为 BET 方案要求初始药量必须为 0，而且仅适用于目标药物浓度固定的控制 输注，当静脉输注给药一定时间后再调整目标药物浓度时，由于体内 药物的清除和再分布，外周室与中央室之间的药物转运可对实际血药 浓度产生影响。此后， Shafer 采用药代动力学模型模拟

3、实现了目标血 药浓度随时可调的给药方案3。经过近二十年的发展，药代动力学模 拟的 TCI 技术已渐成熟，这一技术拓宽了静脉麻醉药的使用范围，增 强了静脉麻醉药的可控性、安全性。然而， TCI 技术本身的误差，药 代学参数的匹配性，反馈系统不完善等因素仍然是其临床应用中待解 决的问题。本文就丙泊酚靶控输注系统的原理、组成，及其临床应用 进行综述。1 TCI 技术的主要原理、组成及其影响因素1.1 TCI技术的主要原理靶控输注(TCI)法是以药代学和药效学为基 础，用药代学编程，将计算机与输注泵连接，设定目标浓度或目标效 应后，由计算机控制输注泵不断改变药物输注速率以维持稳定的血浆 或效应室浓度的

4、一种输注方法。靶控输注的主要理论依据包括效应室 浓度，效应室药物清除率常数(Ke0)和持续输注半衰期(Context time-sensitivity half time (CSHT) )。效应室是一种假想的空间概念，是 药物作用的靶部位，在研究静脉注药后血浆药物浓度与其效应之间的 关系时发现，有些药物的效应滞后于血药浓度，血药浓度达峰值时， 其效应并未达到高峰。因此，引出了效应室这一概念，这对研究血药 浓度药物效应之间的关系以及如何计算静脉给药，都是非常重要的。 以目前的技术水平，真正测量效应室浓度是不可能的，也是没有意义 的。麻醉药的效应室位于脑组织的一个区域，但并不完全在脑组织， 因此，

5、即便静脉给药后某种组织药物达峰时间与其效应一致，该组织 也不一定就是效应室。K0是效应室药物清除率常数，其与效应室药 e0物清除半衰期t1/2k 0的关系为t1/2k 0=ln2/k 0，由此可见，K 0是影响1 0 1 0 0 0药物在效应室和中央室之间平衡的主要因素。 K 0越大的药物在血浆0和效应室之间发生平衡的速度越快；相反， K 0 越小的药物，发生平0衡的速度越慢。因此，在选择TCI的药物时，以K 0大而t1 /2k 0小0 1 0者为宜。 Hugh s 等4通过计算机模拟阐明了药代学终末消除半衰期临 床应用的错误后，提出了持续输注半衰期(CSHT)的概念，其意是指 某种药物维持恒

6、定的血浆浓度输注不同时间后血浆浓度降低50%所需 的时间。不同药物的CSHT是不同的，对持续输注方式而言，应尽量 选择没有时间依赖性CSHT增加的药物为宜，这充分体现出了 CSHT 在麻醉药物选择及预测术后麻醉恢复时间的方面的重要性。1.2 TCI系统的组成 一个完整的TCI系统应由以下部分组成： 人群药代动力学参数，模拟药代动力学计算药物输注速率的计算 机，用于持续推注药物的输注泵，控制计算机与输注泵的连接设 备，可供输入病人数据及靶控浓度的用户界面，麻醉深度反馈系 统。经过多年的研究发展，集上述部件于一体的便携式丙泊酚输注系 统(Diprifusor)已研制成功，并在临床推广使用。其临床安

7、全性已 得到证实，Diprifusor的出现也使TCI的使用更加便捷。根据有无血 药浓度或麻醉深度反馈系统，可将TCI系统分为开环输注系统和闭环 输注系统。闭环输注系统可以根据系统反馈信息调控药物的输注，从 而达到麻醉用药个体化，提高麻醉质量5。但当今大多数的TCI系统 均为开环输注系统，即没有真正的血药浓度和麻醉深度监测，仅凭计 算机模拟出的人群药代动力学模型进行麻醉药物的计算输注，无输注 反馈信息。虽然开环输注系统计算机模拟实验的预期血药浓度不如实 际实验的预期药物浓度稳定，但只要血药浓度波动变化不大，对实际 试验数据进行模拟分析是可行的。此外，由于TCI技术的优势并不在 于实测药物浓度与

8、预期药物浓度绝对相等，而在于实测药物浓度与预 期药物浓度保持平行，可以根据临床实际需要成比例地调节目标药物 浓度。因此，一般认为，TCI系统的偏离度V15%、绝对差V30%, 即可用于临床3。1.3 TCI系统的影响因素1.3.1 药代动力学参数对 TCI 系统的影响 目前 TCI 系统大多数采 用群体药代动力学参数作为控制静脉输注方案的基础。因此，模型参 数的选择及其具体个体的药代动力学特征的符合程度对 TCI 系统的 性能具有决定作用6。但在药代动力学研究中，不同的研究者对同一 药物研究得出的参数可有很大差别。例如，七位研究者对丙泊酚的V1，K10，K12，K21，K13 及 K31 等参

9、数得到了七种不同的结果。若按 不同作者提出的参数作为TCI系统的控制方案,必然产生不同的控制 效果。有学者在行TCI输注研究时发现，选用Tackley发表的参数比 单次静脉注射或持续静脉滴注得出的参数符合TCI的实际情况刀。进 一步研究发现，采用Marsh8得出的参数可较其他作者得出的参数产 生更好的实际模拟结果，TCI系统性能更好。给药计量与给药速度明 显影响药代动力学参数的估算。给药计量过小，血药浓度过早地下降 到药物检测灵敏度之下，得到的分布半衰期过短，清除率偏大;而长 时间持续输注丙泊酚进行镇静处理时，药物的分布容积偏大，清除参 数偏小。此外，药物的副作用可影响药代动力学参数的估算。例

10、如， 高浓度丙泊酚可明显降低心排出量，导致肝血流量减少以及肝脏对丙 泊酚的摄取和清除速率降低，药物向外周室分布的速度下降，导致药 代动力学参数的改变。个体的生理状况对药代动力学参数亦具有明显 影响。例如，小儿丙泊酚的中央室分布容积和系统清除率明显高于成 年人；老年人丙泊酚的清除率低于成年人；女性患者的丙泊酚清除率 和分布容积高于男性患者。另外，体重和组织成分对药代动力学参数 的估算也可产生影响。与西方人相比，相同体重中国人的中央室分布 容积较小，而药物从中央室向外周室的转运或清除较快。1.3.2血药浓度检测对TCI系统性能的影响 血药浓度检测是药代动 力学研究的必备方法，而血药浓度检测方法的精

11、度和准确性是 TCI 系统获得高性能的前提。在检测丙泊酚需要浓度时，高效液相色谱法 的精度和准确性明显优于荧光分光光度法。标本采集的时间点对估算 药代动力学参数的质量可产生影响。例如单次静脉注射给药后血药浓 度迅速下降，如采样时间点间隔过长，所得出的药代动力学参数对药 物体内过程的描述欠佳。而过短的采样时间间隔得到较小的中央室容 积和较长的快速分布半衰期。采样过程长短对清除半衰期和稳态分布 容积也有较大影响。标本采集部位对参数的估算也有影响。例如，同 步检测发现，静脉血丙泊酚的浓度较动脉血低0.6“g/ml其差值与时 间呈负相关，与动脉血浓度呈正相关，所以动脉血检测丙泊酚的血药 浓度更为敏感。

12、1.3.3 影响 TCI 性能的其他因素 控制程序和输注泵的精度也是影响 TCI 性能的因素之一。随着计算机运算速度的不断提高，模拟计算机 的时间间隔从15秒1 次提高到每秒2 次，由软件造成的误差也极为 微小。相反，由于固有的机械惯性，输注泵的精度难以适应计算机指 令的增加。理论上计算机发出改变输注泵泵速指令的频率越快，注射 泵的误差就越大。因此， TCI 系统中计算机对泵速控制指令的频率设 置应当充分考虑输注泵的反应速度及精度。此外，控制程序必须考虑 计算机与输注泵之间信号传递执行过程中的延迟等。机体的血流动力 学状况对 TCI 系统的性能亦可产生影响。例如，硬膜外间隙阻滞可以 阻断交感神

13、经，导致外周血管扩张和组织血流量增加，所以对丙泊酚 的摄取也增加，使实测的血药浓度偏低；也可以由于血管扩张导致中 央室分布容积增大，导致实测的需要浓度偏低。但文献中也有应用椎 管内阻滞麻醉后进行TCI输注，所得到的参数稍经修改也适用于全身 麻醉，对丙泊酚的药代动力学特征似并无明显影响。血药浓度本身可 影响丙泊酚的药代动力学。高浓度丙泊酚对肝脏血流的抑制作用较 大，药物摄取和代谢降低， TCI 系统实测的药物浓度可高于预期的药 物浓度；相反，低浓度时对肝脏的血流抑制作用较小，药物代谢率较 高， TCI 系统实测的药物浓度低于预期的药物浓度。此外，手术中大 量失血或快速大量输液时，可因丢失或稀释而

14、使丙泊酚的血药浓度出 现意想不到的降低，因此必须重新设置丙泊酚的输注速率，方可抵消 急性失血和容量置换造成的血药浓度变化。2 国人丙泊酚 TCI 系统的建立及其性能评价郑宏等9 人运用非线性混合效应模型(NONMEM)软件对国人丙 泊酚靶控输注(TCI )群体药代动力学参数进行计算，并分析药代动力 学特点。其选择61例ASAI-II级的病人为研究对象，采用Tackle y药代 动力学参数，恒定靶血浆药物浓度(3yg/ml )变速输注60 min，间断 采血90 min，共976个血标本，用气相色谱一质谱法测定丙泊酚的血 浆药物浓度。运用N ONMEM软件估算丙泊酚TCI群体药代动力学参 数并分

15、析药代动力学变化特点。最终得出国人异丙酚TCI输注的二室 开放型药代动力学模型，最终药代动力学K10，K12，K21分别为0.111， 0.0645，0.023 min-1； V1，V2分别为0.205，0.404 L/kg； CLl，CL2 分 别为22.76，l3.24ml/min/kg。在最终模型的固体效应参数中，体重影 响V、CL1，年龄影响K21(年龄W60岁，K21为0.023 min-1，年龄60 岁，K21为0.012min-1)，性别对参数无影响。最终的回归模型的拟合程 度良好，各个药代动力学参数都符合实际意义，标准误、个体自身变 异和个体间变异都在允许的误差范围之内。该研究

16、所得出的丙泊酚 TCI药代动力学参数与Tackely等10得出的参数比较证实国人的中央 室分布容积明显小于欧美人群，药物从中央室向外周室转运和消除速 率较快。连庆泉等11对国内小儿丙泊酚靶控输注系统参数进行了研 究，得出了国内小儿丙泊酚靶控输注的参数，并对该参数进行了临床 评价。其对24位ASA I级行择期手术的小儿进行丙泊酚TCI输注麻醉， 根据年龄，将上述患儿分为两组：A组(3到5岁)，B组(5到10岁)，每 组12例，麻醉时应用其确立的药代动力学参数，将丙泊酚TCI输注血 浆靶浓度设定为3yg/ml，同时伍用芬太尼3yg/kg,维库溴铵0.1mg/kg。 结果显示TCI输注期间A,B组的执行误差中位数(MDPE)分别为27%和 26%，执行误差绝对值中位数(MDAPE)分别为27%和26%，分散度分 别为-0.75%/h和-0.80%/h，摆动度分别为23%和24%。以上评价数据均 在临床可接受范围内，该实验所采用的TCI系统药代动