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1、糖尿病时胰岛素的治疗一、 生理状态下胰岛素的分泌模式1、 胰岛素的双时相分泌模式 胰岛细胞在感受到血糖升高后会立即分泌胰岛素，这种分泌是由第一期快速分泌期与第二期慢速分泌期组成的。第一期是在血浆葡萄糖浓度100mg/dl时就开始了，细胞可以在30秒1分钟内快速将其贮存在细胞表面颗粒内的胰岛素直接释放到血液中，这种快速分泌只持续数分钟。紧接着这种释放逐渐增强并持续1045分钟，这是第二期的慢速释放期。这就是细胞在生理状态下的双时相分泌模式。第一期快速释放是非常重要的，它可使人在进食时胰岛素的分泌立即增加，可较基础分泌增加1030倍，从而使进食后的血糖不会急剧升高， 第二期与第一期分泌不同，细胞在
2、第二期慢速分泌过程中不但要将早已合成好并预先贮存在胰岛素颗粒中的胰岛素直接“胞吐”到血液中，还要源源不断的再合成、再加工与再分泌新的胰岛素入血，以满足生理需要，所以此期持续时间长，分泌量最大，对降低餐后高血糖起了关键作用，绝大多数临床显性糖尿病人已有胰岛素双时相分泌的缺陷。2、 空腹及进食状态下胰岛素的生理分泌模式生理状态下胰岛素的分泌是由空腹状态时的基础低分泌及进食后的高分泌这两种模式组成。基础状态下（空腹12小时）胰岛素分泌极其微量，大约为0.5U/h，这种基础状态下的微量胰岛素足以抑制肝内糖原异生的作用，从而保持肝糖输出恒定，空腹血糖维持在正常范围。进食后胰岛在血浆葡萄糖刺激下（当血糖1
3、00mg/dl时）可立即增加胰岛素的分泌（可较基础分泌率增加310倍），这就是进食后胰岛素的高分泌。这种餐后的高分泌最节省胰岛素，降低血糖也最有效。在应用外源性胰岛素进行治疗时，我们应特别注意模拟胰岛素的这种生理分泌模式，使餐后胰岛素高峰与血糖高峰一致，从而做到以最少量的胰岛素达到最佳降血糖的效果，并避免出现全天的高胰岛素血症。3、胰岛素的立体结构胰岛素单体分子是由一条长链的多肽折叠而成的立体结构，直径大约10-8um，无论在细胞内还是在胰岛素制剂的透明溶液中，胰岛素分子都不是以单体形式存在。在生理PH下及锌离子（Zn2+）存在时，胰岛素单体易互相粘合形成六聚体，直径大约为10-4 um，为胰
4、岛素最稳定的立体结构，而人毛细血管上的孔隙直径只有10-8um，胰岛素六聚体必须通过血液、体液不断的稀释、解聚成单体小分子，才能通过毛细血管膜上的微小孔隙扩散入血液，。因此胰岛素注入皮下后不能马上进入血液，必须要在进食前提前注射胰岛素。二、胰岛素制剂的种类与剂型：近年来开发应用的胰岛素品种很多，大致可按来源及作用的不同进行以下分类。（一） 按来源分类：1 动物胰岛素：猪胰岛素与人胰岛素只有一个氨基酸差异；牛胰岛素与人胰岛素有三个氨基酸差异，所以可以用于人类。这种胰岛素来源广泛，价格便宜，但由于与人的胰岛素仍有差异，故注射后较易产生胰岛素抗体。2 人胰岛素：采用基因重组技术，将人胰岛素DNA植入
5、大肠杆菌或酵母菌，通过大量培养提取与纯化出大量人胰岛素。3 人胰岛素类似物：这类胰岛素既非动物胰岛素，也非人类胰岛素，而是采用基因工程技术制备的人胰岛素类似物：包括超短效胰岛素（目前有Lispro、Aspart）及超长效胰岛素类似物（目前有Glargine和detemir）。这类胰岛素类似物具有与人胰岛素相同的生物活性，但由于其中化学结构稍有改变，而使其不易聚合或不易解离。超短效胰岛素皮下注射后较人胰岛素吸收更快，超长效胰岛素类似物皮下注射后较人胰岛素吸收更慢。（二） 按作用时间和效应分类：可分为短效胰岛素、超短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、超长效胰岛素。1、短效胰岛素：又称普通胰岛素（R
6、I），可溶性胰岛素，是透明的溶液，注射后吸收快，作用迅速，持续时间短，剂量易调整，可皮下注射也可静脉注射。皮下注射后30分钟生效，24小时达高峰，持续作用68小时。静脉注射后立即生效，1530分钟达峰。持续时间为2小时。临床常用规格有U40（40U/ml）、U100（100U/ml）。2、中效胰岛素：又称低（鱼）精蛋白锌胰岛素注射液，英文缩写为NPH，为白色混悬液。其中鱼精蛋白与胰岛素的比例为1:1，该制剂只能皮下或肌肉注射，不能静脉注射。起效较慢，作用时间较长，注射后24小时起效，高峰在注射后610小时，持续时间为1824小时。制剂规格U40（40U/ml），U100（100U/ml）。3、
7、 长效胰岛素：又称鱼精蛋白锌胰岛素注射液，缩写为PZI，也是一种白色的混悬剂。其中鱼精蛋白与胰岛素的比例为2:1，由于该种胰岛素制剂中所含鱼精蛋白较胰岛素多1倍，当它与普通胰岛素混合后剩余的鱼精蛋白可立即与胰岛素结合，增加了与鱼精蛋白结合的胰岛素数量，故吸收速度更慢，作用时间更长。注射后46小时起效，作用高峰在1015小时，持续时间2836小时。特点：作用慢，降糖作用弱而持久，常常吸收不规则，剂量不易调整，因此一般不单独使用，主要用于替代基础胰岛素，常与短效胰岛素混合后注射以控制全天的血糖水平。与短效胰岛素混合后，其中所含的过量鱼精蛋白可迅速与等量的短效胰岛素结合，而使短效胰岛素作用减少一半，
8、故计算二者混合后在体内实际起作用时应将此考虑在内。4、 超短效胰岛素-是人胰岛素类似物：目前有优泌乐（Lispro）(美国礼来公司)及诺和锐(Aspart又名Novorapid) (丹麦诺和诺德公司)。5、 超长效胰岛素-也是人胰岛素类似物：Glargine（甘精胰岛素）和 Detemir（白蛋白结合型超长效人胰岛素类似物）6、 预混型胰岛素：白色混悬液。是生产厂家根据临床需要，依据固定的比例把短效和中效胰岛素预先混合好而制成的瓶装制剂。在我国上市的二种：诺和灵30R（RI 30%及NPH 70%）及诺和灵50R（RI 50%+NPH 50%），美国礼来公司生产的优泌林70/30（30%为短效
9、胰岛素，70%为中效胰岛素），国内吉林通化生产的甘舒霖30R（30%为短效胰岛素，70%为中效胰岛素）、50R（50%为短效胰岛素，50%为中效胰岛素）等。 各种常用胰岛素制剂及特点见表1。表1 各种常用胰岛素制剂及特点制剂名称产地来源浓度作用时间（h）起效最强持续（一）短效（RI）1.普通胰岛素（RI）国产动物40U/ml0.524682.中性（单峰）胰岛素（RI）徐州万邦药业动物40U/ml0.524683.诺和灵R丹麦诺和诺德公司人基因重组40U/ml100U/ml0.50.5131368684.优泌林R美国礼来公司人基因重组40U/ml100U/ml0.50.513135757（二）中
10、效（NPH）1.低精蛋白锌胰岛素（万苏林）徐州万邦药业动物动物40U/ml40U/ml40U/ml2241.561281241218201824242.诺和灵N丹麦诺和诺德公司人基因重组40U/m l100U/ml1.51.541241224243.优泌林N美国礼来公司人基因重组100U/ml244101016（三）长效（PZI）1.特慢胰岛素锌悬液国产动物40U/ml34161830362.鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）国产动物40U/ml34142024363.诺和灵U丹麦诺和诺德公司人基因重组40U/ml482428（四）超短效人胰岛素类似物1.优泌乐（Lispro）美国礼来公司基因重组40
11、U/m l5分11.5241. 诺和锐(Aspart)或（Nouorapid）丹麦诺和诺德公司基因重组1020分1020分13133535（五）超长效人胰岛素类似物 Glargin美国安万特、诺和公司基因重组224Detemir丹麦诺和诺德公司基因重组1.5224（六）预混1.甘舒霖30R国产人基因重组40U/ml0.528242.甘舒霖50R国产人基因重组40U/ml0.528243.诺和灵30R丹麦诺和诺德公司人基因重组40U/ml100U/ml0.50.5282824244.诺和灵50R丹麦诺和诺德公司人基因重组100U/ml0.528245.优泌林70/30美国礼来公司人基因重组40U
12、/ml100U/ml0.50.528282424三、胰岛素治疗的实施：（一） 胰岛素治疗的适应证：1 1型糖尿病：2 糖尿病妇女准备怀孕时或妊娠糖尿病病人3 2型糖尿病病人：，（1） 显著消瘦持续高血糖的2 型糖尿病病人，（2） 初发消瘦型2型糖尿病病人，空腹血糖15mmol/L（3） 多种口服降糖药治疗，无效或继发失效长期血糖控制不佳的2型糖尿病人。（4） 非应激状态而尿酮体阳性的2型糖尿病人。（5） 并发糖尿病急性代谢综合征：发生酮症酸中毒、非酮症高渗性糖尿病昏迷和乳酸性酸中毒时，无论原来用的是何种治疗，均应改用胰岛素治疗。（6） 合并严重的糖尿病慢性并发症者，如周围神经病变引起的下肢难以
13、忍受的疼痛，下肢溃疡坏疽，慢性肝、肾功能不全等，均应选用胰岛素治疗。（7） 糖尿病并发各种急性感染或慢性感染急性加重、外伤、手术、骨折、麻醉和急性心脑血管病变（如心脑血管意外等情况）时，应选择胰岛素治疗。（8） 严重高甘油三酯血症伴高血糖的2型糖尿病人。（9） 各种继发性糖尿病引起的严重高血糖、酮症：（二） 胰岛素初始用量的计算：在胰岛素治疗时，患者饮食热卡总量及运动量应相对固定。医生常需根据病人的体重、病情、血糖、尿糖、是否有酮症等估算胰岛素的每日初始总用量。表2 按体重计算胰岛素初始用量法：1型糖尿病： 0.51.0u/kg/d 新诊断的1型糖尿病无酮症酸中毒时0.20.6u/kg/d新诊
14、断的1型糖尿病酮症酸中毒起病者1.0u/kg/d特别瘦小的儿童0.1u/kg/d青春期1型糖尿病1-1.5u/kg/d2型糖尿病病情轻者0.1-0.2u/kg/d病情严重、病程较长，肥胖、有胰岛素抵抗者0.3-0.5u/kg/d一般总量不超过1.2U/kg/d。（三） 几种临床常用的胰岛素治疗方法：胰岛素治疗时的基本原则：1 1型糖尿病、妊娠糖尿病人不推荐采用1次/日注射方法或2次/日注射方法，由于这二种方法对餐后高血糖多控制不良，并可能发生严重的低血糖反应而应避免。2 胰岛素治疗的对象应有个体化血糖控制目标，必须经常监测血糖的变化以指导剂量的合理调整，尿糖测定不能发现低血糖。3 胰岛素治疗应尽量模拟生理状态下胰岛素分泌模式，即考虑到基础胰岛素的需要（抑制空腹状态下肝糖输出，从而抑制空腹高血糖）也要考虑到进食时胰岛素的需要量。4
