胃肠激素及功能性胃肠病

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1、胃肠激素与功能性胃肠病自1902年发现第一个人类胃肠激素一促胰液素(PZ)后，人们就开始了对胃肠激素的研究。但从上世纪60年 代以来，胃肠激素研究才迅速发展，成为既是胃肠病学的分支学科、边缘学科，也是涉及生理学、神经科 学、内分泌学的交叉学科。其研究手段也与免疫学、生物化学以及细胞分子生物学有紧密联系。1 胃肠激素的基础研究1.1 胃肠激素涉及范围 由于现代生物化学技术的有效应用，迄今已知胃肠道除了分泌经典的胃肠激素外，还分泌以 调节肽方式起作用的胃肠神经肽和生长因子，共有10个族、60余种，其中大部分是近年发现 的。现在的胃肠激素研究包括各个方面.如从细胞和分子水平研究其基因结构、生物合成；

2、 受体与受体后信息传递系统；胃肠激素与胃肠生理；胃肠激素与生长调节；胃肠激素与免 疫系统；胃肠激素与癌、内分泌肿瘤、消化性溃疡、幽门螺杆菌(Hp)感染以及胃肠激素与 胃肠运动的关系等。目前，胃肠激素研究的规范已进入一个新的时期，即由根据功能寻找物 质，转变为根据物质寻找功能。1.2 受体与受体亚型 分子生物学技术在受体研究上的广泛应用，使得近年来胃肠激素受体的基因克隆进展十分迅 速。大部分受体已成功地进行了基因克隆或DNA克隆，其中一部分已进入了分子克隆。受体 是一种大分子蛋白质，基因技术可迅速有效地研究大分子蛋白的结构，从而阐明受体的结构， 有效地促进受体结构与功能关系的研究。如对促胃液素(

3、GAS)受体的研究发现，胃的嗜铬样 细胞(ECL)上存在高亲和性的GAS受体，微量的GAS即可使ECL细胞释放组胺，因此，ECL 细胞可能是GAS刺激胃酸分泌的主要靶细胞。GAS受体在促使胰腺泡细胞向癌组织转化上可 能起作用。目前用克隆和反转录PCR(RT-PCR)等方法，研究受体亚型，发现不少胃肠激素有多种受体亚 型。如生长抑素(SS)已被发现有5种受体亚型。GAS、缩胆囊素(CCK)、促胰液素、血管 活性肠肽(VIP)、促胃液素释放肽(GRP)或称蛙皮素(BOM)和阿片肽等均被发现不同的受体亚 型。各受体亚型在正常组织与肿瘤组织的基因表达与分布不同，其所介导的生物学作用也不 一样。例如不同

4、亚型的SS-R对细胞生长均有抑制作用，但其机制不同。对抑制肿瘤生长的 介导作用，对胃肠平滑肌的松弛或收缩，对胃酸分泌抑制或刺激，对激素释放的调节等各亚 型也不相同。SS-R还受许多因素调节，有失敏感的特征，可能与受体未能与G蛋白偶联， 受体内化和隔离，降解等情况有关。1.3 受体拮抗剂 当前对胃肠肽类激素的药理学了解颇多，而对其生理作用却知之甚少。受体拮抗剂的获得可 帮助肽类激素生理作用的研究。虽然目前大多数已知的肽类尚无很好的受体拮抗剂，但随着 近年克隆受体的获得，通过对化合物的随机筛选，所发现的胃肠激素非肽类受体拮抗剂数目 迅速增加。已鉴定出CCK, GAS,神经降压素(NT)、内皮素(E

5、T)、速激肽等非肽类受体拮抗 剂。还有一些正在研究的受体拮抗剂或激动剂。这些在确定肽类生理功能及在疾病的诊断、 治疗中均有重要作用。2 胃肠激素对胃肠的生理调节功能研究胃酸分泌2.1 胃肠激素对的调节胃肠激素对胃酸分泌的调节起重要作用。有中枢和外周水平的调节；有刺激作用、抑 制作用和双重作用。刺激胃酸分泌的有GAS、促甲状腺释放激素(TRH)、酪神经肽(NPY)、胰抑素(PCT)、内源性 鸦片样物(DLS)和促胃液素释放肽(GRP)。GAS激活胃壁细胞上的GAS受体而增加胃酸分泌； NPY对胃酸调节是通过NPY受体介导；PCT可能通过抑制SS而增加胃酸分泌；GRP是直接作 用于 G 细胞上的受

6、体而释放 GAS。抑制胃酸分泌的胃肠激素有生长抑素(SS)，神经降压素(NT),表皮生长因子(EGF)、甘丙肽(GAL)、酪酪肽(PYY)、降钙素基因相关肽(CGRP)和抑胃肽(GIP)。SS系胃酸分泌很强的抑制剂，它对壁细胞内的cAMP生成有抑制作用，不仅抑制G细胞分泌 颗粒中 GAS 的释放,还直接抑制 GAS 的基因表达；EGF 是通过减少壁细胞内 cAMP 含量致胃酸分泌减少；GAL 有抑制 GAS 的作用；PYY 可能通过收缩胃血管，减少胃粘膜血流，抑制胆碱能神经的途径以完成抑制胃酸分泌的 作用；GIP对胃酸分泌的抑制作用乃是通过释放SS中介实现的。对胃酸分泌有双向作用的胃肠激素有C

7、CK和VIP。CCK有二个受体，CCK-A和CCK-B，前者 通过内源性SS抑制胃酸分泌，后者即GAS受体，刺激胃酸分泌；血管活性肠肽(VIP)既能增 加胃粘膜cAMP，直接刺激胃酸分泌，又能使SS分泌增加，故呈双向作用。各胃肠激素对胃酸的调节是相互制约，保持稳定的。如GAS增加可反馈性促进SS释放，限 制GAS进一步释放。GRP是胃粘膜内非胆碱能神经元分泌的递质，既直接作用于G细胞释放 GAS，也刺激D细胞释放SS，但G细胞对GRP的刺激反应更强，二者之间处于调节平衡状态， 构成分泌的又一调节机制。胃肠运动2.2 胃肠激素对的调控胃肠激素是胃肠运动调控的重要因素，其作用主要通过二个途径：通过

8、血循环以内分泌形 式作用于胃肠平滑肌细胞相应的受体;经胃肠肽能神经释放递质，对胃肠运动起调控作用。 如CCK对胃肠道平滑肌的生理作用有：通过神经介导或直接刺激胆囊收缩；通过神经介 导致Oddi括约肌松弛；通过神经介导使胃松弛及排空延缓；可引起剂量依赖性的下段 食管括约肌(LES)松弛。3 功能性消化不良胃肠激素改变功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是一常见的症侯群，占消化疾病患者的20% 40%，对患者的生活质量有明显影响，因此一直是人们研究的热点问题。根据罗马II分类体 系标准，FD的诊断标准为在过去的12m。里，有顽固的反复发作的上腹部正中疼痛不适，这 些症

9、状至少持续12wk，但不一定连续(例如1wk内仅1d)；通过内镜证实没有明显的器质性 疾病可以解释症状；也没有明显的迹象表明，消化不良可以通过排便缓解或同大便的频度或 形状的变化有关。该标准将FD存在的主要症状分为3种亚型：溃疡样消化不良型：以集中 在上腹部的疼痛为主要症状；动力障碍样消化不良型：以集中在上腹部的非疼痛性不适为 主要症状，包括上腹部饱胀感、早饱、恶心；非特异性消化不良型，症状不典型，不完全 符合溃疡样或动力障碍样的标准。FD发病机制目前尚未明确，可能涉及多种因素，但认为 与以下因素有关：胃酸分泌增多；内脏神经感觉敏感性增加；上胃肠动力障碍；幽 门螺杆菌(Helicobacter

10、 pylori, Hp)；胃、十二指肠慢性炎症；胃肠激素分泌异常； 植物神经功能紊乱；精神心理障碍。3.1 FD与胃动力异常估计FD患者中20%50%有胃肠运动功能障碍，近年来多数学者认为胃肠运动功能障碍是FD 的主要发病机制，主要包括以下几个方面：胃排空延缓；消化间期和消化期的动力异常；胃 内食物分布异常；十二指肠胃反流；胃电异常。3.2 胃肠动力与胃肠激素 胃肠激素是胃肠运动功能的重要调节因素，尽管许多胃肠激素生理作用已经明确，但胃肠激 素与动力障碍性疾病的关系尚未完全阐明。3.2.1胃肠激素对胃肠运动的调节近年来的研究显示，促胃液素(gastrin, GAS)，胃动素(motilin,

11、MTL),蛙皮素(bombesin, BOM)，P物质(substanceP, SP)能促进胃收缩和加快胃排空；缩胆囊素(cholecystokinin, CCK)，促胰液素(secretin, SEC)，血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide ,VIP),酪酪肽(peptide YY, PYY),神经降压素(neurotensin, NT)和生长 抑素(soma tost ain, SS)则明显抑制胃运动，延长胃排空时间，有人将后一组激素称为肠 抑胃素。这些研究结果提示，促进与抑制胃肠运动的两类激素分泌失调可能是FD的重要原 因。但是胃肠激素对胃肠运

12、动的调节比较复杂，餐后许多激素同时释放且与神经一起协调作 用，有时很难解释单一激素的作用。不同的胃肠激素对胃肠动力有不同的作用，且同一激素 对胃肠道不同部位所起的作用不同，有些激素在中枢和外周所起的作用则相反。3.2.2胃肠激素与肠神经系统 胃肠运动功能的神经调节主要是依赖三个系统，即中枢神经、自主神经和肠神经系统(enteric nervous system, ENS)。ENS存在于肠壁内，含有大量的感觉、整合和运动神经， 胃肠运动的整合很大部分是ENS进行的。正因为如此，ENS也被称为“肠道的微型大脑”， 其神经网络中具有大量含脑肠肽的神经元，对胃肠运动的兴奋、调节和抑制起重要作用oENS

13、 中主要的兴奋性递质有乙酰胆碱、速激肽、阿片肽和5羟色胺等，主要的抑制性递质为VIP 和一氧化氮(nitrie oxide, NO)。对ENS的研究表明，肽能神经纤维构成迷走、交感、肠 神经系统和中间神经元的非胆碱能、非肾上腺素能纤维的主要部分，并与迷走、交感神经一 起，对胃肠生理功能起着重要的调节作用。进一步研究表明，胃肠道环行肌和纵行肌间的肌 间神经丛有二类主要神经元，均受胃肠激素支配。一是含垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACA) /VIP，同时含NO合成酶；另一类含Ach,同时含速激肽、SP和神经肽A(ANK),二类之间 无交叉，前者功能为抑制性，后者功能为兴奋性。中间神经元含SS或五羟色胺

14、(5-HT),与 肌间神经丛相联系，并通过其他神经元作用于平滑肌细胞，降钙素基因相关肽CGRP)几乎 全部是感觉神经元，阿片肽神经元具有调理性作用，胃肠蠕动初期SS释放，解除了对 PACA/VIP/NOS运动神经元的抑制，致环行肌松弛，纵行肌收缩，随后Ach/速激肽释放增加， 引起环行肌收缩和纵形肌松弛，推进肠内容物。消化道异常时会出现胃肠激素的变化，但动 力异常占胃肠激素改变的因果关系有时难以确定。3.3 FD时胃动力异常及胃肠激素的相关性胃动力异常是FD的主要发病机制，研究表明FD患者存在明显的胃动力低下，表现为MMC III期出现次数减少或缺乏。3.3.1 MMC作用及其与激素的关系MM

15、C定义为在清醒空腹状态下，胃肠出现静息与收缩循环往复的周期性运动。现已证明，MMC 的起搏细胞为Cajal间质细胞(intestitial cells of Cajal, ICC),起搏点位于胃体中部， 距贲门5cm7cm的区域。根据MMC的特点将其分为3期：1期是相对静止期，11期可出现间 断的收缩活动，III期由一组连续出现的强烈收缩活动组成，在小肠MMC还有第W期，即过渡 期。收缩频率在胃窦约3次/min，在十二指肠和空肠为11次/min，这种规律性的周期收缩活 动可达结肠近端。MMC的作用有胃肠“清道夫”的作用；促进胃、幽门、小肠和胆道运 动协调性；为消化期准备；防止胃肠道细菌过度增长

16、；发出“饥饿”信号，从现有的 资料表明，很可能MMCIII期出现，激发ENS的神经和肽类(5-HT，MTL, GAS)信号作用于摄 食中枢，进而产生有意识的摄食。早期的研究和近期的工作均证明MTL对MMCIII期的发生起 重要作用，研究还表明MTL不仅与MMCIII期相关，而且与MMCII期也密切相关MTL由Mo细 胞分泌，分布于全部小肠，近来研究发现其也存在于神经系统。消化间期MTL呈周期性变化， 在消化间期综合肌电(IMC)的11期末出现高峰；用抗MTL血清中和循环MTL后，胃窦和十 二指肠IMCIII期和MMC完全消失。近来研究发现，清醒狗胃肠MMC不同时相血浆MTL和5-HT 呈周期性变化，5-HT峰值在MTL峰之前出现，表明5-HT激发了 MTL释放，进而启动MMCIII 期，证明5-HT和MTL同是MMC的启动因素，还有一些脑肠肽，如GAS也参与了外周对MMCIII 期的调节。