染色体疾病的产前诊断

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1、染色体疾病的产前诊断时间:2013-01-31来源：网络综合整理染色体病是指由染色体异常引起的疾病。据估计染色体异常占出生儿的1/150 1/120。产 前诊 断中最常见的染色体异常有：染色体数目异常、染色体结构异常和微结构异常染色体 疾病。据 文献报道我国每年出生染色体异常的新生儿约10万人，在活婴儿中染色体异常者 占0.3%。因 此，普及染色体疾病的产前筛査和产前诊断，对降低出生缺陷的发生有着非常 重要的意义。下面就常见的染色体疾病及染色体病的产前筛査和染色体疾病的产前诊断作简单的阐述。一、染色体数目异常疾病染色体数目异常是临床上最主要的染色体病，其中以 13号、21号、18号，X、Y染色

2、体异常最 为常见，占染色体非整倍体畸变95%以上。这些染色体异常占全部染色体病的80% 90%。 常见 的可以进行产前诊断的染色体病有以下几种。（一）21三体综合征21三体综合征（trisomy 21 syndrome）又称先天愚型综合征和唐氏综合征（Down syndrome）, 是胎儿和新生儿中最常见的非整倍体染色体异常。在新生儿中的发病率为1/600,在受精卵 中为 1/150。主要的临床特征为：智力低下，特殊面容，眼裂上斜，鼻梁扁平，舌大、外伸 和流 涎。约40%患者伴有先天性心脏病。患者核型绝大多数（92. 5%）为单纯型21三体，即47, XX, （xy） , +21； 4. 8%

3、为易位型 （如14/21、21/22易位）；少数为嵌合型。单纯型21三体几乎都是新突变，与父母核型无关，它是减数分裂染色体不分离所致。单纯型21三体的发生率与母亲的生育年龄密切相 关，高龄孕妇生育21三体患儿的比例明显升高。（二）18三体综合征18三体综合征又称为Edward综合征，是一种严重的髓形，出生后不久死亡。患儿临床表现为 头面、手足有严重畸形，头长而枕部凸出，犹如冬瓜样，称冬瓜头。眼距宽，眼球小， 手紧握 拳，足突出，向背部翘起，呈帆船状脚，95%的病例有先天性心脏病。细胞遗体学检査80%患者核型为47, XY （或XX）, +18;另外10%患者为嵌合体，即46, XY （或XX）

4、/47, XY （或XX）, +18 ;其余为各种易位，主要是18号与D组染色体的易位。（三）13三体综合征13三体综合征又称Patau综合征。新生儿中的发病率为1 :25 000。临床表现为智力发育 障碍、小头、眼球小、前脑发育缺陷，常伴有腭裂。细胞遗传学检査80%的病例为游离型13三体，核型为47, XX （或XY）, +13。其余的为嵌 合 型或易位型。易位型通常以13号和14号染色体罗泊逊易位居多。（四）性染色体异常综合征1. klinefelter syndrome综合征：又称先天性睾丸发育不全综合征。临床表现主要是小睾 丸、无精子产生，97%患者不育。患者男性第二性征发育差，身材高

5、，四肢长，可有智商低, 精 神异常及精神分裂症倾向。细胞遗传学检査绝大多数患者核型为47, XXY。大约有15%患者为 嵌合体，其中常见的为46, XX/47, XXY; 46, XY/48XXXY。额外的X是由于亲代减数分裂时X 染色体不分离的结果。2. XYY综合征：在男婴中发生率为1 : 900。患者男性表型正常，身材高大，易兴奋，常有攻 击行为。睾丸发育不全，生精过程障碍。XYY核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发 生Y染色体不分离的结果。3. Turner综合征：又称为45, X,女性先天性性腺发育不全综合征。染色体为X单体。在新生 儿女婴中的发病率为0.2% 0.4%,患者表

6、型为女性，身材矮小，智力一般，颈部发际 低，女性 第二性征发育不全。细胞遗传单方面Turner综合征的核型典型的是45, X;约占55%。其他核 型常见有嵌合体46, XX和46, X和X等臂染色体X, i （xq）。本病发病机制是双亲配子形成 过程中的不分离，其中75%的染色体丢失发生在男方，绝大部分是由于精卵 细胞的染色体不分 离所致。4.47, XXY和多X女性综合征：本病又称多雌综合征，其外形、性功能与生育能力都是正常，有 少数患者有继发闭经。约2/3的患者有智力低下。多X综合征是由于细胞的减数分裂时染色体 的不分离所致。X染色体数目愈多，智力损害和发育畸形愈严重。其他染色体三体综合征

7、能活到出生的非常难见。大部分的7-三体、8-三体、10-三体和14- 三 体综合征都在早孕期流产，除非是嵌合体。二、染色体结构异常（一）常染色体结构异常 包括染色体部分缺失、环状染色体、等臂染色体、倒位、易位、重复、插入等染色体结构 的改（二）性染色体结构异常X染色体结构畸变包括X短臂缺失（XXP-） ; X染色体长臂缺失（XXq-） ; X等臂染色体、X 环形染色体；易位染色体和X脆性综合征。Y染色体结构异常包括Y的长臂或短臂缺失；等臂 染色体i （yq）和i （yp）；环形染色体和双着丝粒染色体等。（三）染色体微结构异常综合征 染色微结构异常疾病是由于染色体微小片段缺失或重复，使正常基因组

8、剂量发生改变而导 致临 床可识别的一组疾病。染色体微结构异常是用常规的染色体显带方法不能或不容易被 发现的染 色体结构异常。随着分子细胞遗传技术的发展，特别是最近两年CGH微阵列方法的引进，被发 现的染色体微结构引起的疾病将会越来越多。下面简单介绍几种常见的染色 体微缺失综合征。1. 22qll. 2微缺失综合征：22qll. 2微缺失综合征是由于22号染色体长臂近着丝粒端微片 段22qll. 21缺失引起的遗传综合征，其遗传病理基础是22qll. 2片段的微缺失。主要临床 表现为心脏畸形、面容异常、胸腺发育不良、腭裂及低钙血症5个症状。又称DiGeorge综合 征（DiGeorge synd

9、rome, DGS）和腭心面综合征（velocardiofacial syndrome, VCFS）。近 年研究认为22qll.2微缺失综合征与学习认知障碍、精神异常、发育迟缓等有关。其发病率为 活产新生儿的1/4000 1/30000是人类最常见的染色体微缺失综合征。2. 22qll微重复综合征：22qll微重复综合征是由22qll. 2区域所含的DNA微重复所致。临 床表现与22qll.l3缺失综合征相似，但有其特殊表型，其中包拆上位眉毛，眼眶下斜、轻度 小颌、脸部细长等。3. Prader-Willi综合征：Prader-W订li综合征（PWS）又称张力减退-智力减退-性腺功能减 退与肥

10、胖综合征，是Angelman综合征同系15qll ql3的缺失所致。4. Williams综合征：W订liams综合征是指因7号染色体长臂近着丝端片段7qll. 23微缺失 引起，主要临床表现有动脉狭窄，精神发育不良和认知缺陷。发病率为1/10 000.5. 其他常见已知的染色体微缺失综合征：1P36单体综合征，lq部分单体综合征，lq部分三体 综合征，4P部分单体综合征，5P部分单体综合征，18q24.1 q24 13缺失和16号、7号染色 体短臂部分缺失综合征。染色体微缺失是不能通过核型分析检测出来的，需用高分辨染色体核型分析，现可用特异 探针 进行FISH探测和QF-PCR通过扩增短串联

11、重复序列检测和CGH微阵列方法检测。三、染色体病的产前筛査及产前诊断方法（一）产前唐氏综合征筛査目前唐氏综合征的筛査方法主要有：（1）孕中期二联筛査：指以中孕期（15 20周）血清甲胎蛋白（AFP）和游离B-HCG为指 标，结合孕妇年龄等参数计算胎儿患唐氏综合征风险的方法。（2）三联筛査：以中孕（15 20周）血清AFP、游离B-HCG、非结合雌三醇（叮3）为指 标，结合孕妇年龄等参数计算胎儿患唐氏综合征风险的联合筛査方法。（3）联合筛査：早孕周）超声测定胎儿颈后透明层（nuchal translcenc, NT）厚度，结 合孕妇血清游离B-HCG和妊娠相关血浆蛋白A （pregnancy a

12、ssociated plasma protein-A, PAPP-A）水平以及孕妇年龄以计算胎儿患唐氏综合征的风险。据报道，单用年龄（M35岁）Down综合征的检出率仅为49%;中孕二联筛査检出率为73%;中 孕三联筛査检出率为78%;早孕NT+B-HCG+PAPP-A检出率为86%。用NT+NB （鼻骨）+ B- HCG+PAPP-A+AFP+ UE3的方案则Down综合征的检出率可95% 在我国目前广泛开展的是中孕二联筛査，其方法简单，价格低廉。有条件的地区已开展早 孕 NT+PAPP-A+B-HCG的方案。唐氏筛査只是一种筛査方法，不能作为诊断，筛査高风险患者还须 进一步做染色体检查才能

13、确诊。（二）细胞遗传学技术 细胞遗传学技术主要从染色体的数目、形态、结构和行为来研究人类 的遗传现象，主要应用常规G显带技术。每个单倍体都可以显示150 550条带，每条带大约 代表（5 10）X106 bP的DNA。高分辨显带是采用细胞同步化等方法，获得大量优质的有丝分 裂晚前期或早中 期的显带核型。高分辨显带染色体的优点是染色体细长，显出的带纹多可达 500 1000条带，从而极大地提高了识别染色体细胞微结构改变的能力。可以检出常规G显带 技术难以 发现的染色体缺陷，提高了染色体病的检出率。利用染色体显带技术可对经过培养的绒毛、羊水、脐血中的胎儿细胞进行核型鉴定，以发 现染 色体数目及结构

14、的改变。目前该技术仍是诊断13,21三体等染色体病的金标准。应 用胎儿细胞 培养作核型鉴定细胞遗传学检测的适应证有：1)年龄235岁的孕妇；2)有染色体病的孕妇；3)家族中有遗传病的孕妇；4)出生过先天畸形儿和宫内死胎的孕妇，有习惯性流产史的孕妇；5)接触过放射线的孕妇；6)出生过染色体病儿的孕妇；7)Down筛査阳性的孕妇；8)超声检査胎儿NTM3 mm的孕妇；9)早、中孕超声检査有胎儿结构异常和胎儿宫内发育不良的孕妇等。三）荧光原位杂交技术（fluorescence insitu hybridization, FISH)FISH是分子遗传学和免疫学相结合，采用已知核酸序列作为探针，用荧光素

15、直接标记或非放射 性物质标记后与靶DNA进行杂交，在荧光显微镜下对标本中待测核酸进行定性、定位 分析。FISH具有快速、准确的优点。可用于外周血细胞、脐血、未经培养的间期细胞染色检査；快速 的性染色体检査；快速的染色体产前诊断；染色体微缺失综合征（需制备特定 的探针）；胚胎 植入前诊断；孕妇外周血分离胎儿细胞进行产前诊断时具有优越性。FISH探针种类有：（1）a卫星 DNA序列探针，位于每条染色体的着丝粒区域；（2）B -卫星DNA序列探针位于近端着丝粒染色体（即13、14、15、21和22号染色体） 的短臂；（3）端粒DNA探针位于染色体端粒；（4）染色体全涂染探针；（5）具有特异性的一些染

16、色体微缺失探针，如染色体22qll.2微缺失综合征；7qll.23微 缺失综合征；15qll ql3微缺失综合征等。目前国产的已用于临床的染色体诊断的FISH探针有：21、18、13/21、13/18号和X、Y等探 针。（四）定量荧光多聚酶链反应染色体技术（quantitative fluorescence polymerase chain reac ti on, QF-PCR ）和多重连接探针扩增（mul tiplex 1 iga tion-dependen t probe amplifica tion, MLPA ） 等方法它们对常见21、18、13号常染色体和性染色体X、Y的非整倍体异常检测的灵敏度和特异 性已 为许多大样本