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1、第三十四章 影响血糖的药物糖尿病分两种类型I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）：治疗只能依赖于外源性给予胰岛素II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）：由于胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌相对不足所致，可用口服降血糖药物治疗。口服降糖药根据作用机制分四类:胰岛素分泌促进剂磺酰脲格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、格列美脲非磺酰脲瑞格列奈、那格列奈、米格列奈胰岛素增敏剂双胍类二甲双胍噻唑烷二酮类盐酸吡格列酮a -葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖醛糖还原酶抑制剂第一节胰岛素类药物胰岛素是由胰脏0细胞分泌的一种多肽激素，起调节血糖等作用，还能促进脂肪合成并抑制其分解。一、胰岛素结构特点1. 由
2、 A、B 两个肽链组成。2人的胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有16种30个氨基酸，合计由17种51个氨基酸组成。其中四个半胱氨酸（Cys）中的巯基形成两 个二硫键，使A、B两链连接起来3.结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体，二聚体与两个锌原子结合形成复合物。二、性质1. 有典型的蛋白质性质，两性，等电点在pH5.355.45。2. 易被强酸、强碱破坏，热不稳定。微酸性下稳定。3. 在室温情况下保存不易被降解，但冷冻下会有一定程度的变性。4溶液中不稳定，产生脫氨、水解和交联反应。5贮存：注射液在室温下保存不易发生降解，未开瓶的应在28C条件下冷藏保存。已开瓶使用的注射液可在室温（最高25C
3、 ）保存最长46 周。粉末应该避光贮存在密封容器中，温度为-10C-25C。三、胰岛素类代表药物记忆第一考点的内容：分类及代表药名称。根据作用时间长短可分为六种：（7个代表药如下）（一）超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素）；（二）短效胰岛素（普通胰岛素）；（三）中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）；（四）长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素）；（五）超长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）；（六）双时相胰岛素（预混胰岛素）。（一）超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素）1门冬胰岛素（新）：是将人胰岛素B链28位的脯氨酸用门冬氨酸代替，可迅速解离为单体。故皮下注射后，能够快速入血，起效迅速，作用持 续时间短，一般
4、须紧邻餐前注射，用药lOmin内须进食含糖类的食物。2赖脯胰岛素（新）：是将人胰岛素的B链28位和29位的脯氨酸和赖氨酸的位置互换，更易于分解成单体而迅速起效。（二）短效胰岛素（普通胰岛素） 普通胰岛素：又名短效胰岛素、速效胰岛素。来源包括动物和人胰岛素。动物胰岛素的过敏反应发生率较人胰岛素高，剂量需要也较大。人胰岛 素是惟一可以静脉注射的胰岛素制剂，只有在急症（如糖尿病性昏迷）时才用。（三）中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）低精蛋白锌胰岛素（新）：由胰岛素和适量鱼精蛋白、氯化锌相结合而制成，皮下注射后在注射部位形成沉淀，此时溶解度最低，缓慢溶解吸收 作用时间延长。加入微量锌使其稳定。适合于血糖波
5、动较大，不易控制的患者。（四）长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素）精蛋白锌胰岛素（新）：是在低精蛋白锌胰岛素基础上加大鱼精蛋白的比例，使溶解度更低，释放更加缓慢，作用持续时间更长。作用维持 24-36h。（五）超长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）1甘精胰岛素（新）：是以甘氨酸取代A链21位的门冬酰胺，在B链的C端增加两个精氨酸（31和32位），皮下注射后易产生沉淀，故可形成 储库，缓慢释放药物，因此每天给药1次，在24h内持续释药而无峰值变化。2地特胰岛素（新）：是B链29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化产物，该脂肪酸侧链与血浆白蛋白结合而产生长效作用。（六）双时相胰岛素（预混胰岛素）第二节 胰岛素
6、分泌促进剂可促使胰岛0细胞分泌更多的胰岛素，以降低血糖水平。按化学结构分为磺酰脲类和非磺酰脲类。一、磺酰脲类胰岛素分泌促进剂都有磺酰脲类基本结构，苯环上取代基R和脲N上取代基R不同。（一）格列本腺1磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位引入较大结构，脲基末端带有环己烷脂环。2.性质:（磺酰脲类的共性）: 具有弱酸性，（脲氮原子上氢质子解离），可溶于氢氧化钠溶液，可采用酸碱滴定法进 行含量测定。 脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出磺酰胺沉淀。3代谢：环己烷羟基化代谢产物仍有活性，活性产物是反式4羟基格列本脲和顺式3羟基格列本脲4强效降糖药，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，老年患者要慎用。5药
7、物相互作用：易从胃肠道吸收进入血液。与其他弱酸性药物一样，蛋白结合力较强，可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位，互相导致游离药物浓度提高。在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。（-）格列毗嗪1磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有吡嗪环，相同是脲基末端带有环己烷。2作用特点：除能促进胰岛0细胞分泌胰岛素，还能刺激胰岛a细胞使胰高血糖素分泌受抑制，降低餐后血糖作用明显。3代谢：与格列本脲类似，环己烷的反式4羟基物及少量的顺式3羟基物另外吡嗪环的开裂代谢失活（三）格列噪酗（新1磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有异喹啉酮，相同是脲基末端带有环己烷。o o 02作用特点：与其
8、他磺酰服类降糖药不同，只有5%经肾排泄，因此适用于糖尿病合并轻至中”加度肾功能减退者。半衰期短，持续时间短，引起严重持久的低血糖危险性较小。(四)格列齐特0 0 0 qA人1磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有小的取代基甲基，脲基末端带 有双戊环。2作用特点：多重作用，既有降血糖作用，还能降低血小板聚集，又可防止血管病变， 改善视网膜病变和肾功能。可用于成年型糖尿病、糖尿病伴有血管病变者。五)格列美淼厂、1磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有吡咯酮，脲基末端带有甲基环0八凸己烷。2代谢：脲基上的甲基环己基被氧化成羟甲基环己基仍有明显的降血糖作用。3作用特点：高效、长效、用药
9、量少、副作用小等优点，可与胰岛素同时使用，具有较强的节省胰岛素作用。二、非磺酰脲类词干是：“XX格列奈”非磺酰脲类的作用特点：1.具有氨基羧酸结构的新型口服降糖药。2与磺酰脲类的作用机制相同，均是通过与胰岛8细胞膜上的特异受体结合，促进释放胰岛素。3非磺酰脲类又有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点，对K+-ATP通道具有“快开”和“快闭”作用，起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式(即餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态)，被称为“餐时血糖调节剂”。瑞格列奈1结构是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物。2含有一手性碳原子，S- ( + )-异构体的活性是R-()-异构体的10
10、0倍，临床上 使用其S- ( + )-异构体。3构象分析其优势构象呈U型，其中疏水性支链处于U型的顶部，U型的底部是酰 胺键，无活性的类似物不呈现此构象。4作为餐时血糖调节剂，在餐前15min服用，用于II型糖尿病、老年糖尿病患者。ch3oh人)%CH3 Q那格列奈1结构是D-苯丙氨酸衍生物，氨基酸基本结构，决定了其毒性很低，降糖作用良好。2是手性药物，其R-()异构体活性高出100倍。、3代谢：至少产生8种代谢产物，均为异丙基氧化形成，基本无活性。OH/4应用特点：适用于通过控制饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，使$D用二甲双胍不能有效控制或对二甲双胍不能耐受的患者及老年患者。米
11、格列奈作用特占降血糖作用更强.起效更迅速作用时间更短。在有葡萄糖存在时 促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加50%故苴作用就像是一个“体外胰腺” 只是在011需要时提供胰岛素。临床上主要用于降低餐后高血糖。、0HII第三节胰岛素增敏剂通过改善胰岛素抵抗，对2 型糖尿病产生治疗作用，按结构分两类1.双胍类（二甲双胍）；2.噻唑烷二酮类（盐酸吡格列酮）。二甲双胍/ch3NHNH1.结构及性质： 双胍，易溶于水； 具有高于一般脂肪胺的强碱性，其盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68,呈近中性。2代谢：很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎全部以原型由尿排出，肾功能损 害者禁用，老年人慎用。3作用特点：具
12、降低血脂、血压，控制体重的作用，是肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病 患者的首选药。吡格列酮1结构含噻唑烷二酮，吡啶。2机制与特点：为高选择性PPARy激动剂（过氧化物酶体增殖体活化受体/），通过提 高胰岛素敏感性而控制血糖水平。还可以改善血管内膜功能和降低心脑血管危险因素，有助于降低冠心病、脑 卒中等心脑血管疾病发生的危险。第四节a -葡萄糖苷酶抑制剂1阿卡波糖1微生物中分离得到的低聚糖，作用于淀粉、葡萄糖水解的最后阶段。2构效关系表明，其活性部位包括取代的环己烯环和4, 6-脫氧-4-氨基-D-葡萄糖。OH3代谢特点：口服后很少吸收，被肠内的酶和菌群所代谢。大约35%的药物以代谢物的形式被吸收。
13、4副作用：胃肠道功能紊乱，禁用于有炎症性肠病的患者和肝损伤的患OH者。如果出现低血糖，需要给予葡萄糖。米格列醇1结构类似葡萄糖，对a -葡萄糖苷酶有强效抑制作用。OH2高剂量时，则出现明显饱和状态。OH伏格列波糖1是氨基糖类似物（氨基醇）。OH2作用特点：对小肠的双糖水解酶抑制作用非常强，而对a -淀粉酶几乎OH无抑制作用，小剂量即能使血糖曲线的峰值降低，改善餐后高血糖。HOQLJ第三十五章 骨质疏松症治疗药 骨质疏松症是全身性代谢性骨病，其特征为骨量降低，骨组织细微结构破坏，骨脆性增加，易发生骨折 骨质疏松症有原发性（绝经期后骨质疏松症和老年性骨质疏松症）和继发性（某些疾病或药物引起）。 1
14、、按作用机制可分为两类：（1）抑制骨吸收：盐酸雷洛昔芬、阿法骨化醇、骨化三醇。 （2）促进骨形成：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、帕米磷酸二钠、依替膦酸二钠。（钙剂、维生素D可促进骨的矿化，对抑制骨吸收、促进骨形成也起作用。一、促进钙吸收药物 主要有雌激素相关药物和维生素D类药物。盐酸雷洛昔芬1结构：含苯并噻吩、哌啶。2机制：选择性雌激素受体调节剂，在乳腺、子宫为雌激素拮抗活性，在骨组织为雌激素激动活性。3可增加绝经后妇女的骨密度，用于防治绝经后妇女骨质疏松。长期服用时应同时补钙和维生素D。4副作用：热潮红和腿痛性痉挛。另不适用于男性。维生素D类药物阿法骨化醇骨化三醇1基本结构：维生素D3可促进对钙、磷的吸收，维生素D3须在肝脏和肾脏两次羟 基化，先转化为1a -羟基（阿法骨化醇），再25位羟基化，即1,25-二羟基维生素D3（骨化三醇）后，才具有活性。由于老年人肾中1a -羟化酶活性几乎消失，无法将维生素D3活化，于是开发了阿法骨化醇，在体内 可进一步转化为1,25-二羟基维生素D3后，适合老年人使用。或者直接用骨化三醇。 2共同性质：对空气、热和光敏感。不
