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1、 化疗药物配制的溶媒选择及其稳定性研究进展？ 周陈西 刘孟娟（浙江省肿瘤医院药剂科 浙江 杭州 310022）化疗是当前肿瘤治疗的重要手段,到目前为止,绝大多数肿瘤化疗药物治疗仍需依靠静脉输注来完成1。而静脉输注面临选用何种溶媒、如何溶解、稀释浓度高低、有无配伍禁忌、有无相互作用和配制药液稳定性等一系列问题。药师在审方中发现，静脉用药处方中，选用不适当的溶媒的现象最为普遍。由其所引起的不合理用药,占总不合理静脉用药的51%2。因此，本文就临床上常用于静脉输入的化疗药物选用溶媒的适宜性;加药的浓度正确性;配置后的配伍液放置时间等情况作一综述。以提高化疗药物的安全性和有效性。1 科学选用溶媒 注射
2、剂在使用前都需要用溶媒溶解或稀释,不同药物选择不同的溶媒溶解，对保持药物的稳定性、酸碱度和降低不良反应有将明显的影响。1.1 适宜的PH 注射液的pH是影响疗效的重要因素。pH不仅影响某些药物的溶解度，也影响其化学稳定性。许多化疗药物的性质不稳定,有适宜的PH范围,在不适当的pH下药物会产生沉淀或加速分解,也可能引起变色，其分解速度与溶液中的H+有关。中国药典规定:葡萄糖注射液偏酸性, 5%GS、10%GS其pH3.25.5；5%GNS其PH3.55.5；生理盐水偏中性,pH4.57.0。临床在配制时，须充分考虑pH的影响3，选择与药物PH相近的溶媒。如喜树碱因呈碱性,不宜用葡萄糖或酸性溶媒溶
3、解,需用生理盐水溶解。阿糖胞苷在酸性溶液中，可脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速。其在PH6.9时最稳定，不宜与碱性输液或酸性、碱性药物配伍使用4,5。1.2 药物的结构 同类药由于其药物的不同结构亦导致了对溶媒的要求不同。如蒽环类药物种类众多, 柔红霉素只能用生理盐水溶解和稀释。伊达比星用注射用水溶解后用生理盐水稀释或5%葡萄糖注射液稀释。阿柔比星、多柔比星最好用生理盐水稀释,也可用葡萄糖注射液稀释。而吡柔比星只能用5%葡萄糖注射液或注射用水作为溶媒。表柔比星有研究表明其在葡萄糖溶液中降解较快，在低分子右旋糖配和氯化钠中的下降速度较慢, 放置6h后含量仍能保持在95%
4、以上，因此静脉给药时不宜与氨基酸、林格氏液、糖盐水、葡萄糖配伍6，以注射用水初溶,0.9%氯化钠进一步稀释较宜。顺铂用生理盐水稀释和水化可通过高氯化物抑制顺铂在肾小管水解,达到保护肾脏降低毒性的目的。卡铂使用说明书规定, 宜溶于5%葡萄糖注射液中静脉滴注。孝建华等研究证实，其亦可与10%葡萄糖注射液；5%葡萄糖氯化钠注射液; 09%氯化钠注射液这三种输液配伍使用7。奥沙利铂对溶媒中所含的离子敏感, 应选用注射用水或葡萄糖注射液溶解。如错误选用了含电解质的溶媒，会产生大量白色的絮状沉淀，以致药品无法正常使用。奈达铂宜选择0.9%氯化钠注射液作溶媒，而不得选用氨基酸输液、pH5以下的酸性输液2。1
5、.3 配伍稳定性 根据每种药物与溶媒的配伍稳定性选择合适的溶媒非常重要。足叶乙苷与葡萄糖液混合会产生细微沉淀, 只能用生理盐水稀释后输注。氟尿嘧啶含量在5%葡萄糖注射液; 10%葡萄糖注射液中内相对稳定,且能保持较高的药物浓度8,左秀萍等证实其含量稳定性在0.9%氯化钠注射液中为最优9,因此建议临床可优先考虑用生理盐水稀释。氟脲脱氧核苷为脱氧核苷类化合物,每瓶用2.5mL的注射用水溶解制成每1mL约含氟脲苷100mg的溶液,使用时以5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射夜适当稀释。环磷酰胺、异环磷酰胺在各输液中的溶解性亦有所差异,溶媒以注射用水或0.9%氯化钠注射液为佳。在含葡萄糖的输液中环磷酰胺溶解
6、速度相对较慢,低温下更明显。主要原因可能是含糖输液的黏度大,不利于其溶解10。紫杉醇在5%葡萄糖液中的浓度下降比率要比在0.9%生理盐水中的平缓,提示临床使用5%葡萄糖液作溶媒为好11。力朴素、楷莱等脂质体类注射液必须以葡萄糖溶液为溶媒,若加入0. 9%氯化钠溶液则脂质体会被破坏2。丝裂霉素，临床上多将溶于生理盐水或注射用水中静注, 但不宜与葡萄糖及5%葡萄糖氯化钠输液配伍12。 1.4 常用溶媒 除此以外，用注射用水溶解后再选择其他溶媒稀释的的化疗药物有甲氨蝶呤、氟达拉滨、放线菌素D、培美曲塞二钠、左旋门冬酰胺酶等。用生理盐水做溶媒的有长春新碱、长春瑞滨、去甲长春花碱、氮芥、塞替哌、博莱霉素
7、、亚胺锟、替尼泊苷、依托泊苷、托泊替康等。用葡萄糖液做溶媒的药物有秋水仙碱、高三尖杉酯碱、丙脒腙、抗癌锑、氮烯咪胺等。可选择生理盐水和葡萄糖2种溶媒溶解的药物有利妥昔单抗、伊立替康、米托蒽醌、嘧啶亚硝脲、更生霉素等13，14。每种抗肿瘤药在使用前都应仔细阅读说明书,看用哪种溶媒稀释最佳,特殊的如多西他赛须用专用溶媒溶解后用5%葡萄糖或生理盐水稀释；说明书中如没有说明应根据药物的理化性质确定溶媒或查阅其他资料。 1.5 适宜溶媒量 溶媒量的取用，对某些抗肿瘤药物的疗效或安全性有一定的影响。溶媒量过少，易导致药物浓度过高。依托泊苷注射液稀释后浓度不能超过0.25mg/mL,否则可能会导致药物晶体析
8、出。泰索帝（多西他赛，进口）终浓度超过0.74mg/mL，艾素（多西他赛，国产）终浓度不超过0.9mg/mL，泰素（紫杉醇）终浓度超过1.2mg/mL。异环磷酰胺终浓度超过4时，若不增加溶媒量直接给患者输注，由于药物浓度过高，会增加其刺激性，极易导致患者静脉炎的发生15。而溶媒量过大，易导致某些滴注药物时间延长而成倍增加药物的毒性。如吉西它滨其溶媒量以选择0.9的生理盐水100mL为宜，输注时间控制在30min左右。长春瑞滨、长春新碱、丝裂霉素等多种细胞毒药物应溶于少量溶剂（50-100ml）中快速冲入，以免刺激周围神经，引起血管损伤16。2 化疗药物配伍溶液稳定性 任何药物溶解后其稳定性都有
9、一定的时限,配伍溶液的稳定性受许多因素影响,如药物本身的结构、晶型、pH以及溶媒的极性、渗透压等,还涉及到配制及储存的温度、光线等因素。药物配制时间过长,一方面可能增加药液污染的机会;另一方面可因药物的不稳定而出现降解,影响的治疗效果,增加药物不良反应发生率。建议所有的化疗药物最好是遵循现配现用的原则。但由于微泵给药护理便利,速度可调控,因此目前临床上常以此替代传统的静脉推注；且医院静脉药物配置中心的成立，使化疗药物现配现用存在一定困难。配伍溶液的稳定性及储存成为化疗药物有效性和安全性的关键。2.1 环磷酰胺、异环磷酰胺 环磷酰胺、异环磷酰胺水溶液稳定性差, 对光和热均较敏感, 配伍后应避光、
10、低温保存。最好现用现配,配好后3小时输完。有文献报道，8和20(避光)及200,304种条件下5种环磷酰胺输液（注射用水、 5%及10%GS、0. 9%NS、5%GNS）可保存24h10。在聚氯乙烯输注袋中,将20、40、80mg/ml异环磷酰胺分别与0.9%氯化钠输液配伍, 80mg/ml异环磷酰胺融于注射用水中, 35贮存8d, 结果稳定性均良好12。王培民等将异环磷酰胺与5种输液（复合氨基酸注射液、0.9%NS、5%及10%GS、5%碳酸氢钠注射液）在25及35下配伍,24h内溶液外观澄明无色变,pH值、含量无明显变化,提示可以配伍使用17。2.2 铂类 顺铂溶液制备和贮存宜避光, 以防
11、降解。其稳定性与输液中氯离子的含量有关, 在含0.3%以上氯化钠输液中24h内保持稳定。卡铂溶解于5%GS中，孝建华研究证实其在10%GS、5%GNS、0.9%NS中23-40以下配伍使用24h内含量无变化7。奥沙利铂则在溶解后6小时内使用。2.3 阿糖胞苷 输液种类对盐酸阿糖胞苷的稳定性影响最大,其次是温度,光线影响最小。盐酸阿糖胞苷与右旋糖酐40葡萄糖注射液、5%GS、10%GS；5%GNS；0.9%NS；复方氯化钠注射液配伍，25, 37时可放置24h。与复方乳酸钠葡萄糖注射液和碳酸氢钠配伍后24h含量下降较多18。因此, 临床上尽量不要使用盐酸阿糖胞苷与碳酸氢钠注射液配伍,如必须使用,
12、 应在4h内用完19。2.4 丝裂霉素 李培芳等考察了丝裂霉素在水及6种注射液中的稳定性,结果表明20注射用水中丝裂霉素的t0.9为20.8h；20士2时,在生理盐水、复方乳酸钠及碳酸氢钠输液中8h内保持稳定,复方氨基酸配伍液则应在1.5h内用完。0.2mg/ml美法仑在氯化钠输液中-2072h,46h、室温8h是稳定的，且在20下较23或26下要稳定得多。2.5 氟达拉滨 磷酸氟达拉滨用注射用水、5%葡萄糖和0.9%氯化钠输液分别稀释后, 置25自然光下贮存, 结果其含量下降分别不超过2%、3%、3%。2.6 长春新碱 硫酸长春新碱在0.9%氯化钠输液中可稳定8-12h12。2.7 伊立替康
13、 伊立替康临床给药一般采用持续静脉滴注。6h内伊立替康在0.9 %氯化钠输液中有良好的稳定性20。2.8 蒽环类 柔红霉素溶后1小时内输完。盐酸吡柔比星,溶解后药液,即时用完,室温下放置不得超过6h。2mg/ml盐酸阿霉素在0.9%氯化钠输液中，3和23可稳定24h, 30在便携泵式贮液器内可稳定28d12。2.9 氟尿嘧啶 氟尿嘧啶以临床常规剂量，不同温度(25, 35)下，与8种常用输液（5%或10%GS；5%GNS；10%GNS；0.9%NS；乳酸钠林格液；复方氯化钠注射液；木糖醇注射液）的配伍溶液在240h内性状、pH值、含量、紫外吸收光谱和色谱均无明显变化21。在20士2时, 9小时
14、内在碳酸氢钠注射，低分子右旋糖酐注射液中的ph值, 溶液澄明度及颜色无变化22。建议合并有糖尿病的肿瘤患者应用氟尿嘧啶时可选用木糖醇注射液作为载体。2.10 氟脲脱氧核苷 有实验提示氟脲脱氧核苷在3种输液(10 %GS、0. 9 %NS、5 %碳酸氢钠注射液)中,在温度4 、25 、37 ,pH 与含量无显著变化,含量除5%碳酸氢钠注射液在37下降稍快外,其余变化均不大,说明它们之间在不同温度下,24h内配伍是较稳定的23。2.11 其他 另外, 氮芥因其水溶液极不稳定,开封后10min之内需注入人体内24；尼莫司汀、噻替哌、卡氮芥、博莱霉素、溶癌呤、门冬酰胺酶需溶解后立即使用；亚胺锟要求溶后
15、30分钟内输完 25。此类药物应特别对待，建议由护士予治疗室中现配先用。【参考文献】1刘新春,高海青.静脉药物配置中心与静脉药物治疗M.北京:人民卫生出版社,2006,189-1952何 巍,张仲苗,周 权,等.静脉用药调配中抗肿瘤药物不合理应用分析J.中国现代应用药学杂志,2009,26(3):252-2553徐 帆,梁晓方,苏 莉,等.注射剂配伍稳定性研究方法学分析与评价J.中国医院药学杂志,2009,29(10):840-842.4葛淑兰,陈鸿钧.盐酸阿糖胞苷在输液中的稳定性研究J.济宁医学院学报,1998,21(3):345雍德卿.实用医院制剂注解M北京:人民卫生出版社,1998,3156周筱青,张立新.表阿霉素在8种输液中的稳定性J.中国医院药学杂志,1996,16(4):170-1717孝建华,郭丰广,黄进和.卡铂与三种常用输液配伍的稳定性考察J.泰山医学院学报,1994,15(2):146-1488张 平,公国华,王 听,氟尿喃咤注射液在七种输液中的稳定性考察J.天津药学,1997,9(4):11-129左秀萍,王世岭,付桂英
