清洁验证管理规程

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1、清洁验证管理规程目的为规范生产设备设施清洁验证，特制定本规程。1.范围和生效日期2.定义3.1 已清洁指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品规定的质量 和安全性的状态。3.2 清洁规程书面的、确定的清洗方法，应包括清洁方式以及影响清洁效果的各项具体规定，例如清洗 前设备的拆卸，清洁剂的种类，浓度，温度，清洗的次序和各种参数，清洗后的检查或清 洁效果的确认等，以及生产结束后等待清洗的最长时间和清洗后至下次生产的最长存放时 间等。3.3 清洁验证通过科学的方法采集足够的数据，以证明按照规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到 预定的清洁标准。3.职责4.详述5.1 清洁

2、验证工作的分段5.1.1 开发阶段 根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洗方法并制定清洁规程，对清洁人员进 行操作培训5.1.2 方案准备阶段 对生产设备进行详细考察，确定有代表性的，难清洁的部位作为取样点A计算设备内表面积。根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质，确定清洁后不高于允许的最大残留量作 为合格标准，验证中通过检验其含量确定设备清洁的程度，必要时还需考察清洁剂的残留开发验证取样方法和检验方法，以保证数据的准确性。在验证开始前需对有关人员进行培 训制定并批准验证方案5.1.3 方案实施阶段按照批准的验证方案开展验证获取数据，评价结果并得出结论。如验证的结果表明清洁程 序无

3、法确保设备清洁达到预定标准，则需要查找原因、修改程序并重新验证，直至结果合 格。5.1.4 监控及再验证阶段 对已验证并投入运行的清洁工艺进行监控，对清洁工艺的变更实行变更管理，根据监测的 结果来看各种生产活动中所采用的清洁工艺能达到的实际效果，以确定再验证的周期，实 施再验证5.2 清洁方式的选取5.2.1 清洁方式 工艺设备的清洁，通常可以分为手工清洁方式和自动清洁方式，或者两者的结合。 手工清洁方式是由人工持清洁工具，按照预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度, 直至清洁完成。常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块 等。清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转

4、移到专门的清洗场所。 自动清洁方式是由自动化的专门设备按照一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。通常 只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按照预定的程序完成整个清洁过程， 整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。5.2.2 清洁规程的要点5.2.2.1拆卸 如必要，应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。应有书面的，内容清晰完整的拆卸指导， 最好附有图表或者示意图，以使操作人员容易理解。5.2.2.2预洗/检查 预洗的目的是除去大量的（可见的）残留产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的 起始条件，以提高随后各步操作的重现性。 预洗所使用的水质，通常是饮用水或者经

5、过一定程度净化（如过滤）的饮用水 使用水管或手持高压喷枪以新鲜的流水冲洗设备以除去残留物。让操作者检查是否还有可 见的残留物，持续喷淋设备直至可见残留物消失，以此作为预洗的终点。操作者判断预洗 完成与否的标准必须尽可能的明确，特别是应检查的部位。例如，可在规程中作出这样的 规定：用热的饮用水持续喷淋机器的所有表面，使所有可见的残留颗粒消失。特别注意检 查不易清洁的部位。5.2.2.3清洗 清洗的目的是用清洁剂以一定的程序（如固定的方法，清洗时间等）除去设备上看不到的 产品。这种一致性是进行清洁验证的基础。 如果清洁程序中要使用专门的清洁剂，为了获得稳定的结果，减少偏差的发生，必须明确 规定清洁

6、剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法。应当明确清洁剂的组 成，以便验证时检查是否有残留的清洁剂。本步清洁实质是清洁剂对残留物的溶解过程，而溶解往往随着温度的升高而加快，因此温 度是这一过程的重要参数，必须规定温度控制的范围、测量以及控制温度的方法。为了提高清洁效率，可采用多步清洗的方式。在这种情形下两步清洗之间可以加入淋洗操 作。配置清洁溶液的水可以根据需要采用饮用水或者纯化水。5.2.2.4淋洗 淋洗的目的是用水以固定的方法和固定的淋洗时间淋洗设备表面，以除去设备上的清洁剂。 清洗步骤通常溶解了大部分的残留物，但设备上残留的清洗液中含有水、清洁剂和残留的 产品或者原料。本步骤用

7、水对其进行充分的淋洗使得残留物的浓度降至规定的限度之下， 以不造成新的潜在的污染。为了提高淋洗效率，宜采用多次的淋洗方法。 在淋洗阶段，应当根据产品的类型采用工艺用水或者符合药典标准的纯化水或者注射用水。 淋洗最初阶段，可以使用质量较低的水如饮用水。如由电脑按照预定的程序自动执行的淋 洗程序进行淋洗，可以通过淋洗效果确认来保证其可靠性。5.2.2.5干燥根据需要决定是否进行干燥。除去设备表面的残留水分可防止微生物生长，因为水膜有可 能掩盖残留物，一定程度上有碍检查。对于须暴露保存的设备，应进行干燥。对于经过验 证的清洁程序，如果设备淋洗后要进行灭菌处理，则不一定要进行干燥处理。5.2.2.6检

8、查通常经过验证的清洁程序应保证清洁后的设备不残留可见的残余物。进行目检可在发生意 外时，仍能及时发现而采取补救措施，而不危及下批产品。在规程中可做出类似规定，如 目检所有设备的表面，不得有可见的残余物。如发现，则向上级汇报以采取纠偏措施。5.2.2.7储存规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间，以防止再次污染。5.2.2.8装配 如必要，应规定将被拆卸部件重新装配的各步操作，附以图表和示意图以利于操作者理解。 此外，要注意装配期间避免污染设备和部件。5.2.3 清洁剂的选择 清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。对于水溶性残留物，水是首 选的清洁剂。根据残留物和设备的性质

9、，可自行配制成分简单确切的清洁剂，如一定浓度 的酸碱溶液等。5.3 清洁验证方案的准备清洁方案准备前的三大要素：参照物质或者最难清洁物质最难清洁部位和取样部位 验证合格标准（即最大允许残留）5.3.1 参照物质与最难清洁物质 从各组分中确定最难清洁的物质，以此作为参照物质。通常，相对于辅料，活性成分 的残留更重要，可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。活性成分的残留限度 必须作为验证的合格标准之一。如当存在两个以上的活性成分时，其中最难溶解的成 分即可作为最难清洁物质论处。5.3.2 最难清洁部位和取样点5.3.2.1除手工擦洗主要依靠机械摩擦力将附着在设备表面的残留物除去外，常规的清洗过

10、程从清 洗液对残留物的作用角度可分为溶解、乳化和化学反应等不同的机制，都存在残留物与清 洗液接触、被润湿、脱离设备表面等共同的过程。5.3.2.2在系统中，管径较大的部位或管径由小变大的部位，较难被清洁。对有多根平行管道尤其是管径不同的系统，因各管道的流速变化、流量分配各不相同，通常将这些部位列为较难清洁的部位。有些似乎不直接接触产品的部位，如一般需安装防爆安全阀（膜）的歧管、排 气管、充氮管、抽真空管等。凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封垫圈的管道连接 处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处、管径由小变大处、容易吸附残留物的 部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁的部位。5.3.

11、2.3取样点应包括各类最难清洁部位。5.3.3 残留物限度的确定5.3.3.1确立残留物限度所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。根据生产设备和产品的 实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。5.3.3.2目前普遍接受的限度标准基于以下原则： 分析方法客观上能够达到的能力，如浓度限度：10ppm生物活性的限度，如正常治疗剂量的1/1000 基于毒性数据计算标准，如，无作用量的1/1000 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物最后一项为半定量标准，是限度标准的补充。5.3.3.3残留物浓度的限度上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所导致的浓度不高

12、于10ppm, 即1 0mg/kg验证时一般采用收集清洁程序最后一步淋洗结束时的水样，或淋洗完成后在设备中加 入一定量的水（小于最小生产批次量），使其在系统内循环后取样，测定相关物质的浓 度。5.3.3.4生物学活性的限度最低日治疗剂量的1/1000 在可能存在的某些特殊表面上，如灌封头，残留物溶解后并不均匀分散到整个批中， 而是全部进入一瓶产品中。制定特殊表面限度的依据是以最低日治疗剂量（minimum treatment daily dosage, MTDD）为基础的生物学活性的限度。从确保安全的角度出 发，一般取最低日治疗剂量的1/1000 为残留物限度的计算出发点。 计算公式：MACO

13、= （TDDpreviousxMBS） / （SFxTDDnext）其中：MACO :最大允许携带量，从被调查产品转移的可接受量TDDprevious :被调查产品标准治疗剂量（剂型同TDDnext）TDDnext :下批产品的标准日治疗剂量MBS：下批产品的最小批量（MACO在此结束）SF：安全因子，通常基于TDD计算时取10005.3.3.5基于毒性数据的计算标准 残留物的计算可以基于药品的安全量（也可称为无作用量），根据前一产品的LD5050 （半数致死量）进行计算。A 计算公式：MACO= （LD”70 辺000）/ （TDDnext x SF 汐000）其中：MACO： 最大允许携带

14、量，从被调查产品转移的可接受量LD50： 动物半数致死量。动物类型（大鼠、小鼠等）以及给药方式（静脉注射、口服 等）是很重要的70： 70kg， 成人的平均体重2000： 经验常数TDDnext：下批产品的最大日常剂量（MACO在此结束）MBS： 下批产品的最小批量SF： 安全因子，通常取10005.3.3.6肉眼观察限度不得有可见的残留物清洁规程中要求在清洁完成或某些步骤完成后检查不得有可见的残留物。根据文献， 如果设备内表面抛光良好，残留物与设备表面有较大反差，目检能发现低至1g/cm2的残留物。5.3.4 残留溶剂的限度标准 残留溶剂的限度应当符合ICH Q3C中的要求，在无法避免时，三

15、级溶剂如乙醇、丙 酮，可作为清洁剂，其在下批生产中允许的溶剂残留浓度不应超过初始溶剂浓度的 0.5%5.3.5 微生物污染控制标准微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。对无菌制剂，产品最终灭菌或 除菌过滤前的微生物污染水平必须严格控制。如果设备清洁后立即投入下批生产，则 设备中的微生物污染水平必须足够低，以免产品配制完成后微生物项目超标。应综合 考虑其生产实际情况和需求，制定微生物污染水平应控制的限度及清洗后到下次生产 的最长贮存期限。5.3.6 取样与检验方法学5.3.6.1最终淋洗水取样 最终淋洗水取样法为大面积取样方法，其优点是取样面大，对于不便拆卸或者不宜经 常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备 表面平坦、管道多而且常的液体制剂生产设备取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水 口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后 一步淋洗即将结束时的水样。也可在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用 量必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应位置取样。对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。如