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1、万柯药品介绍2006年9 月21日，西安杨森的全新肿瘤治疗药物万珂在国内上市。万珂是目前 全球惟一批准用于临床治疗的蛋白酶体抑制剂，它的应用将为多发性骨髓瘤的治疗带来希 望。多发性骨髓瘤（MM）占血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。该病常见于老年人群，随 着人口老龄化，其发病率也有所增加。传统化疗方案治疗多发性骨髓瘤的效果不佳，中位生存期仅3 年，尽管大剂量化疗后 自体干细胞移植等新方法使缓解率和生存期有所改善，但该病仍无法治愈，最终会出现耐药 性复发。近10 年来，治疗缓解率或缓解期及总生存率没有明显提高，患者急需新的治疗方 法。西安杨森最近引进的万珂是全球第一个以蛋白质酶体为标靶治疗目标的癌症
2、用药，它不 像其他靶向治疗药物那样只是针对某个异常蛋白干预肿瘤细胞多环节异常中的一环，而是开 启了肿瘤细胞通向凋亡的大门。其作用的泛素蛋白酶体通道在2004 年获得了诺贝尔化学 奖。目前，万珂被视为治疗复发性与顽固型多发性骨髓瘤的突破性疗法，研究显示此药可减 缓、逆转或停止曾接受两种以上疗法但失败的患者病情继续恶化。该药由美国千年制药公司研制开发，目前已经在全球46 个国家上市。2005 年刚获得诺贝尔化学奖的一项科研发现，今年已转化成治疗肿瘤的药物。这种名 为万珂的蛋白酶体抑制剂近日已通过国家食品药品监管局的快速通道审核，批准用于治疗多 发性骨髓瘤。人体细胞内的蛋白酶体能调节正常细胞的生长。
3、但当蛋白酶体超出它的正常生理作用 时，就会引发各种肿瘤。这种情况下它可以减弱对癌细胞的生长抑制，减少癌细胞的凋亡。 因此科学家通过药物来抑制蛋白酶体，以达到阻止肿瘤生长，导致癌细胞凋亡的目的，促进 正常细胞生长，恢复正常细胞的平稳状态。这种由美国强生和千年公司进一步研发的蛋白酶体抑制剂，尽管目前只限于血液系统 的第2大恶性肿瘤骨髓瘤，但是科学家已经把它看做是治疗癌症的突破疗法，其作 用机理也应该适用于其他癌症。Bortezomib（VELCADE, PS-341）研究进展蛋白酶体是具有多催化活性位点的蛋白酶复合体，负责包括细胞周期调控蛋白和细胞凋 亡蛋白在内的胞内绝大多数蛋白质的降解。临床前研
4、究显示蛋白酶体抑制剂具有诱导细胞凋 亡、化放疗增敏等作用。十分有趣的是，研究发现发生恶性转化的细胞对蛋白酶体抑制比非 恶性细胞更为敏感。因此，抑制蛋白酶体成为一种很有希望的肿瘤治疗途径。蛋白酶体抑制 剂部分通过下调核因子kB （NFkB）或者调控细胞周期蛋白和细胞凋亡通路而具有抗肿瘤作 用。Bortezomib（VELCADE，PS-341）是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。2003年5 月13日美国食品药物管理局（FDA）批准Bortezomib用于先前接受过两个以上方案治 疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年4月，Bortezomib也在欧洲获得 批准。本文将对蛋白酶体
5、作为抗肿瘤作用靶点以及蛋白酶体抑制剂的临床前和临床研究作一 综述。目前，所有蛋白酶体抑制剂中仅有两个化合物进入了临床试验阶段：Bortezomib用于 抗肿瘤和PS-519 （亦称为MLN519）用于抗炎。已有研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效 应： 1 ）对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；2）与其它抗癌药物联合应用具有协同作用； 3）具有放疗增敏作用；4）可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。一)蛋白酶体抑制剂的分子靶点靶点 效应 抗肿瘤作用机制NF-kB稳定I-kB，后者与NF-kB结合，从而抑制NF-kB的核转位 下调肿瘤细胞内依 赖NF-kB的基因转录，影响肿瘤细胞的生存、增殖、侵袭、转移以及
6、肿瘤血管生成p53抑制p53的降解 上调依赖p53的细胞周期抑制蛋白(如 p21)和促凋亡蛋白(如 Bax)的转录p21和p27富集p21和p27诱导细胞停滞于G1/S期，诱导凋亡Bax抑制Bax的降解以及增加p53介导的转录 增强Bax与Bcl-2和Bcl-xL的相互作 用，促进线粒体细胞色素c的释放，从而诱导细胞凋亡p44/42 MAPK激活MKP-1磷酸酶的转录，使p44/42去磷酸化而失活 下调依赖 p44/42 MAPK的细胞增殖和生存信号，肿瘤新生血管生成tBid抑制蛋白酶体对tBid的降解tBid诱导Bak构象改变，促进线粒体释放细胞色素 cSmac/Diablo抑制蛋白酶体对S
7、mac/Diablo的降解Smac和Diablo与XIAP家族成员 相结合并抑制其功能二) Bortezomib抗肿瘤的临床研究1. 期临床研究1) 多发性骨髓瘤 在两项研究中，副反应主要包括疲乏、恶心、腹泻、便秘、血小板减少和外周神经病总体而言，Bortezomib联合地塞米松的耐受性良好。基于以上临床研究，2003年5月13 日，美国食品药物管理局批准Bortezomib用于先前接受过两次以上治疗、最近一次治疗肿 瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年4月，Bortezomib也在欧洲获得批准。万珂(Velcade)药品说明书【药品名称】产品名：注射用硼替佐米商品名： 万王可tm(Velca
8、de)英文名：Bortezomib for Injection汉浯拼音：Zhusheyong Pengtizuom分子式：C H BNO19 25 4 4分子量：384.24本品主要成份为硼替佐米，其化学名称为:(1R)-3-甲基-1-(2S)-1-氧-3-苯基-2-(吡嗪羧基)氨基丙基氨基丁基硼酸性状：本品为白色或类白色块状物或粉末。【适应症】万珂用于治疗多发性骨髓瘤患者，此患者在使用万珂前至少接受过两种治疗，且病情在 最近次治疗中还在进展。万珂的有效性基于其有效率。目前尚无临床对照试验证明其临床 利益，如对存活率的改善等。【成份】万柯主要成分：硼替佐米，其化学名称为：（lR）-3-甲基T-
9、（2S）T-氧-3-苯基-2-（吡嗪羧基）氨基丙基氨基丁基硼酸 【性状】万珂为白色或类白色块状物或粉末。【规格】万珂每瓶含有3.5mg硼替佐米的无菌冻干粉末【用法用量】万珂的成人推荐剂量为单次注射1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、 4、日和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。3周为1个疗程，两次给药至少间 隔72小时。【不良反应】在万珂两项临床研究中，228名多发性骨髓瘤患者接受万珂治疗，剂量为1.3mg/m2,每 周注射2次，连续注射2周后停药10天（即21天为1个疗程），最多持续8个疗程。最常见的不良事件有虚弱（包括疲劳、不适和乏力）（65%）、恶心（6
10、4%）、腹泻（51%）、食 欲下降（包括厌食）（43%）、便秘（43%）、血小板减少（43）、周围神经病（包括周围感觉神经 病和周围神经病加重） （37%）、发热（36）、呕吐（36）和贫血（32）。在使用万柯药物的患者中， 1 4的患者至少有过一次4级不良反应，最常见的不良反应 为血小板减少（3）和中性粒细胞减少症（3）。【注意事项】 万珂请在医生指导下使用。万珂为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接 触。【禁忌】对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用万珂。【儿童用药】儿童使用万柯药物，是否有副作用尚不明确。【老年用药】参加万珂临床试验的202名患者中，35%的患者265岁。65岁
11、以上和65岁以下患者的 显效率分别为19%和32%。256名患者安全性分析显示，对于50岁以下患者、5165岁患者、 65岁以上患者，3级和4级不良事件的发生率分别为74%、80%和85%。【药物过量】 万珂对猴子的心血管安全性药理学临床试验研究显示，静脉注射的致死量与血压下降 心率增加、收缩力增加，及末梢致死性低血压有关。给猴子注射万珂3.0mg/m2或更高剂量 （约为临床推荐剂量的2倍），在给药后1小时出现进行性低血压，1214小时内死亡。在临床试验中，尚无药物过量的报告。给成人注射的最高剂量达到每周2.0mg/m2。如 药物过量，应监测患者的生命体征，并采取适当的支持治疗以维持血压和体温
12、。万珂尚无特殊的解救药。药理毒理药效学硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白 酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解泛蛋白。泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓 度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种 对正常的细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的 水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验 证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。毒理学尚未进行硼替佐米的致癌性研究。用中国仓猝鼠卵巢细胞进行体外染色体畸变分析显示硼替佐米有诱裂活性（
13、染色体结构 畸变）。体外诱变性分析（埃姆斯试验）和小鼠体内小核分析结果显示硼替佐米没有基因毒性。尚未对生育影响进行研究，但是在一般毒理学研究中对生殖组织进行了评价。6个月的 大鼠毒理研究显示，剂量20.3mg/m临床推荐剂量的1/4）时发现对卵巢有变性的作用， 剂量为1.2mg /川时发现有变性的改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。 药代动力学对8名多发性骨髓瘤患者静脉给予本品1.3mg /m?,最大血药浓度中值为509ng / m1（范 围1091300ng/m1）,肌酐清除率为3l169ml/min。对晚期恶性肿瘤患者给予本品 1.452.00mg/tf,首剂量后的平均消除半衰
14、期为915小时。作为单药，推荐剂量的硼替 佐米在多发性骨髓瘤患者体内的药代动力学尚不完全明确。分布尚未对推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的分布容积进行研究。浓度为 1001000ng/ml时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83%。代谢利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸（cDNA）表达的细胞色素P450同工酶进行的 体外研究显示，硼替佐米主要诵过细胞色素P450酶系的3A4、2D6、2C19、2C9和IA2酶氧 化代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢 产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后1030 分钟的
15、血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。消除尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。特殊人群年龄、性别和人种：尚未就年龄、性别和人种对硼替佐米药代动力学影响进行评价。 肝功能损害的患者：尚未进行对肝功能损害患者的药代动力学研究。肾功能损害的患者：尚未进行对肾功能损害患者的药代动力学研究。临床研究中患者的 肌酐清除率为13.8220ml / min。儿童：尚无儿童药代动力学资料。适应症 本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过两种治疗，并在最 近次治疗中病情还在进展。本品的有效性基于它的有效率。尚无临床对照试验证明其临床利益，如对存活率的改善。 成人 推荐剂量本品的推荐剂量为单次注射1.3 mg/tf，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、 日和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。3周为1个疗程，两次给药至少间隔 72小时。在临床研究中，被确认完全有效的患者再接受另外2个周期的注射用硼替佐米治疗。建议有 效的患者接受8个周期的注射用硼替佐米治疗。剂量调整以及重新开始治疗 当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性（不包括下面讨论的神经病）时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25% （例如： 1.3mg /m?降低到1.0mg/tf； 1.0mg /tf降低到0.7
