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1、本科生毕业论文（设计）题目姓名与学号-ll f- -ll f- -ll f- -ll f- -ll f- -ll指导教师年级与专业UUUUUUUUUUUUUUUUUUUU*r所在学院A Dissertation Submitted to Zhejiang University for the Degree of Bachelor of EngineeringTITLE:Author:Supervisor:Subject:College:Submitted Date:浙江大学本科生毕业论文（设计）诚信承诺书1. 本人郑重地承诺所呈交的毕业论文（设计），是在指导教师的 指导下严格按照学校和学院有关
2、规定完成的。2. 本人在毕业论文（设计）中引用他人的观点和参考资料均加以 注释和说明。3. 本人承诺在毕业论文（设计）选题和研究内容过程中没有抄 袭他人研究成果和伪造相关数据等行为。4. 在毕业论文（设计）中对侵犯任何方面知识产权的行为，由本人承担相应的法律责任。毕业论文（设计）作者签名：年月日摘要可生物降解微球在给药系统中应用十分广泛，其可被机体降解吸收，并由 于载体材料的稳定降解达到药物的缓释效果，其中聚乳酸羟基乙酸（PLAG ）微 球是研究比较成熟的微球制剂。通过查阅相关文献，本文综述了 PLGA 载药微球 制剂、其制备方法及微球中药物的释放和新型 PLGA 微球的研究。关键词 聚乳酸羟
3、基乙酸；微球制剂；制备方法；体外释放；新型制剂AbstractBiodegradable microspheres in a drug delivery system is widely used, which can be degraded and absorbed, and the carrier material stability degradation to drug slow release effect, in which poly lactic acid glycolic acid ( PLAG ) microspheres are of rela ti velyma tu r
4、e microspheres. Through consu lti ng releva nt lit era tu re, t his paper reviews the PLGA microspheres preparation, its preparation method and microspheres in drug release and new PLGA microspheres.Keywords Poly lactic acid glycolic acid; microsphere; preparation method; in vitro release; new prepa
5、ration目录摘要 IAbstractII第1 章 绪论 11.1 课题背景 11.1.1 黑体13 磅顶左，单倍行距，段前12磅，段后6 磅 61.2 黑体 14 磅加粗顶左，单倍行距，段前 24 磅，段后6 磅 61.2.1 黑体13 磅顶左，单倍行距，段前12磅，段后6 磅 6第2章单击此处输入标题，页眉会自动更新.72.1 第一节 72.1.1 72.2 本章小结 72.2.1 7第3章单击此处输入标题，页眉会自动更新83.1 第一节 83.1.1 83.2 本章小结 83.2.1 8第4章单击此处输入标题，页眉会自动更新94.1 第一节 94.1.1 94.2 本章小结 94.2.
6、1 9第5章单击此处输入标题，页眉会自动更新105.1 第一节 105.1.1 105.2 本章小结 105.2.1 10第6章单击此处输入标题，页眉会自动更新116.1 第一节 116.1.1 116.2 本章小结 116.2.1 11第7章单击此处输入标题，页眉会自动更新127.1 第一节 127.1.1 127.2 本章小结 127.2.1 12第8章单击此处输入标题，页眉会自动更新138.1第一节 138.1.1 13第 9 章 本章小结 149.1.1 14参考文献 15致谢 16第1章绪论1.1 课题背景一、PLGA微球简介微球是一种粒径在1250 口m之间，以适宜高分子材料为载体
7、包裹或吸附 药物而制成的球形聚合物。常用的微球载体材料有：天然的（明胶、阿拉伯胶、 海藻酸钠等）、半合成的（甲基纤维素、乙基纤维素、交联甲壳素等）、合成的 （聚乳酸、PLGA等）高分子材料。其中用合成高分子可降解材料作为药物的载 体，在体内药物被控制释放后，载体可被生物降解后为机体所吸收，减少了药 物的不良反应，控释能力强。PLGA 1是由乳酸和乙醇酸单体按一定比例混合后，在一定温度、压力及催化 剂作用下单体开环聚合而成的高分子材料。具有良好的组织相容性、生物可降 解性和可塑性。PLGA的降解主要通过水解裂解酯键，较少通过非特异性酶的水 解作用。其作为水溶性聚合物，在水溶液中不发生溶胀，降解反
8、应主要发生在 材料表面，称为“溶蚀”作用，因此药物的释放速率趋于稳定。PLGA还具有良 好的生物降解性和生物相容性，安全稳定，在体内进行水解，水解产物为乳酸 和羟基乙酸，并进一步在体内可代谢成二氧化碳和水。PLGA微球控释系统具 有能够控制微球大小、延缓药物降解、延长药物释放时间、靶向释放、降低药 物毒性和刺激性等特点，因此是药剂学研究的重点。二、微球制备方法1. 乳化-溶剂挥发法乳化溶剂挥发法主要分两步进行：乳液的制备和溶剂的去除。该法首先 将水溶性药物在有机相中乳化，形成油包水分散相。然后在乳状液中，溶剂向 外挥发并被外相萃取而形成微球，是制备PLA、PLGA微球最常用的方法。此法制 成的
9、微球成球率高、球形圆整、表面光滑。乳化-溶剂挥发法制备微球主要有四个因素：药物的包裹即将药物溶解或分 散于骨架材料的有机溶剂中，微球的形成，溶剂的去除微球的固化以及微球的 干燥和收集3。可通过超声粉碎，机械搅拌，静电混合，高速旋转或微流化将固 体或液体药物与材料溶液进一步分散4。常见的溶剂挥发法主要有O/W溶剂挥发法、O/O溶剂挥发法和W/O/W溶剂挥发 法。近来也采用多重乳化的方法来制备微球，提高药物的包封率。1.1 O/W乳化-溶剂挥发法 多用于制备脂溶性药物微球制剂，外相常用水溶液，内相溶剂可选用二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或几种溶剂的混合。熊素彬等用O/W乳化挥发法， 溶剂为EtOAc
10、代替CHCl制备PLA氟尿嘧啶微球，显示可明显提高载药量，载药量22 为10.25，突释量较少。由于水溶性药物在溶剂挥发过程中，向外水相泻露， 导致包封率很低。1.2 O/O乳化-溶剂挥发法 此法主要用于水溶性化合物、蛋白质和肽类微球的制备。外相多用油类物质，内相采用与外相不相混溶的溶剂如乙腈和丙酮。但用O/O乳化-溶剂挥发法 制备蛋白质及多肽类微球，药物直接与有机溶剂接触，易造成其变性失活。1.3 W/O/W乳剂一溶剂扩散挥发法 此法在制备过程中，先将药物溶解于内水相，加入有机相中超声乳化使形成W/O初乳，再将此初乳加入外水相中，形成W/O/W乳剂，中间层中有机溶剂挥发 完后，便可以形成固化
11、的微球。对于水溶性药物来说，用O/W乳化溶剂挥发法制备微球，包封率很低且突释 严重。用W/O/W复乳化溶剂挥发法制备，可形成储存式微球，药物集中在内层， 可提高包封率。Uchida等采用W/O/W乳剂一溶剂扩散挥发法制BUP-PLA-MS,先 制成初乳后进行分散，可提高水溶性药物的微球载药量和包封率。1.4 多重乳化法 采用多重乳化的方法减少药物向外水相的扩散，提高药物的包封率。如为 提高多肽蛋白质类药物的稳定性，Takahim等采用S/ O/W复乳的方法制备微球。Donnel等采用W/0/0/0乳化的方法制备了盐酸硫利达嗪PLGA微球，粒径分布范围窄，包封率高达100 ，且稳定性好。2. 喷
12、雾干燥法喷雾干燥法制微球操作简便，可一步成囊，且药物几乎全部包裹于微球中。 此法中溶剂的选择比较重要，有研究显示溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、硝基甲 烷制得的微球质量最好,包封率接近1009。如与生物可降解材料溶液混匀，以 雾状喷到液氮中，使药物迅速冷冻固化，颗粒冻干，去除有机溶剂即得10。可 有效增加遇水不稳定药物的稳定性。用喷雾干燥法制备氟尿嘧啶微球，将PLA溶于二氯甲烷，加入药物超声混匀， 置喷雾干燥器中喷雾。显示载药量为26.18%，粒径1.09 口m,体外释药的半衰 期为8 h,比用乳化挥发法制备的微球缓释效果好。3. 相分离法相分离法是在药物与聚合物的混合溶液中，条件改变的情况下，产生
13、新相 （凝聚相），固化而形成微球的方法。在搅拌条件下，使骨架材料溶解度降低析 出，沉积于凝聚核表面，搅拌下使沉积f溶解f沉积过程不断进行，形成球形 微粒。目前较广泛地应用于水溶性药物、蛋白及多肽类药物的包封。该法制备 微球主要存在的问题是需用大量的有机溶剂。JIA11等用相分离法制备牛血清明胶一PLGA复合微球，将明胶纳米粒混合于 PLGA溶液中，搅拌条件下加入硅油形成乳剂。在庚烷淬火槽中搅拌使微球固化, 即可制得微球。4. 喷雾冷冻干燥法此法主要用于对热不稳定的药物，如蛋白多肽类。该方法是将药物以及稳定 剂的粉末或冻干品与聚合物的有机溶媒溶液均匀混合，混悬液通过喷头以雾状 喷至液氮中，使药物
14、迅速冷冻固化，再将所得颗粒冻干，去除有机溶剂即得。5. 熔化研磨法这是制备微球的新技术，Nykamp12等采用熔化研磨技术制备了雌三醇三乙 酸酯的PLGA微球。在制备过程中，微球被喷气粉碎,机械力使微球表面的聚合物 以一种更稳定的构型存在。体外试验结果表明药物呈零级释放,没有发生突释现 象，可有效解决突释问题。三、PLGA微球释放研究1. PLGA微球控释系统突释的成因突释是微球释放过程中普遍存在的现象。造成PLGA微球控释系统突释的主 要原因是：PLGA和药物的性质、微球制备方法等使部分药物存在于微球表面或 近表面,或者在微球表面或内部存在孔洞,故而在释放初期,药物可直接或通 过孔洞迅速释放
15、，形成突释。Juani3等研究了微球突释的机理，用双重乳化溶 剂挥发法制备的醋在二氯甲烷中加入能与水混溶的有机溶剂（丙酮），可加快 微球的形成，油相挥发速度加快，提高药物包封率。2. 各种因素对药物释放的影响影响突释的具体因素有：PLGA的分子质量、PLGA的纯度、主药理化性质、 微球制备方法及制备参数、微球载药量等。 在一定的分子量范围内，PLGA分子质量越大，与药物之间的相互作用越 弱，则微球突释越严重。但也有例外，Takenagai4等制备的不同分子量的PLGA 胰岛素注射微球研究表明：分子量高的PLGA与胰岛素之间的相互作用较弱，分 子量小的由于溶解度高，与药物一起释放到体液中，突释的血药浓度较高。 药物的晶型会对突释造成显著的影响Taka15用PLGA包裹了结晶，微晶 和无定形三种形态的TAK 029,突释量分别为90%, 87%, 12%。认为无定形 药物在无定型态的晶型
