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1、Y型干扰素、调节性T细胞与炎症性肠病王舒蓓涨树贤;孙蕴伟【摘要】炎症性肠病(IBD)是一类病因和发病机制尚未完全明确的肠道疾病，目前认 为免疫功能紊乱和免疫耐受异常是导致其发病的主要因素.肠黏膜免疫调节细胞和 多种细胞因子参与了 IBD的免疫反应和炎症过程,此文从炎性细胞因子Y型干扰素、 调节性T细胞的特性及它们在IBD中的作用和相互作用等方面简述了该领域的研 究进展.【期刊名称】国际消化病杂志 【年(卷)，期】2011(031)006 【总页数】4页(P335-338) 【关键词】Y型干扰素;调节性T细胞;炎症性肠病【作者】王舒蓓涨树贤;孙蕴伟 【作者单位】200025，上海交通大学医学院附
2、属瑞金医院消化内科;200025，上海交 通大学医学院附属瑞金医院消化内科;200025，上海交通大学医学院附属瑞金医院消 化内科 【正文语种】中文炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),其发病机制复杂，至今 尚不明确。目前认为环境、遗传、感染和免疫学因素是IBD的主要病因，后者在 其发病过程中起着至关重要的作用。研究发现，多种促炎细胞因子和炎性调节因子在IBD患者的肠黏膜中表达上调1。 Y型干扰素(IFN-y )是一种在炎性反应中常见的细胞因子，其主要生物学效应包括 活化巨噬细胞和参与Th1型免疫反应的调节等，被认为是Th1细胞主导的自身免 疫进程的标志性细胞因子2。
3、调节性T细胞(Treg)是一类具有免疫抑制作用的T 细胞亚群，在抑制免疫反应方面扮演着重要角色，其数量减少或功能异常均有可能 导致IBD和其他自身免疫性疾病的发生。本文对IFN-y和调节性T细胞在IBD发 生发展中的作用作一综述。1 IFN-y的生物学效应及其在IBD中的作用最初干扰素的发现是因病毒感染的细胞能产生一种物质，可干扰另一种病毒的感染 和复制而得名。根据来源和理化性质，可将干扰素分为I型和H型。I型干扰素包 括IFN-a、B； IFN-y属于H型干扰素，因为其T细胞来源，又被称为“免疫干扰 素”3。IFN-y由激活的CD4 Th1细胞和自然杀伤(NK)细胞等产生。除了抗病毒 外，I
4、FN-y还具有多种作用，包括调节多种免疫反应、激活巨噬细胞的杀菌能力、 通过诱导MHCI类和H类分子的表达刺激抗原递呈、调节白细胞和内皮细胞间的 相互作用、影响细胞增殖和凋亡以及刺激一系列不同功能的基因表达等4。1.1 IFN-y与自身免疫性疾病IFN-y在自身免疫性疾病中扮演着十分复杂的角色。如类风湿性关节炎(RA)、多发 性硬化(MS)、IBD、银屑病和狼疮性肾炎等在病变部位均存在活化的巨噬细胞5, 其通过分泌TNF、IL-1和IL-6等细胞因子在病变过程中起着关键作用6。由于 IFN-y具有活化巨噬细胞的功能，被认为是值得注意的自身免疫性疾病候选致病因 子之一5。通常认为，IFN-y是免
5、疫应答的正向调节剂，不仅能直接杀伤肿瘤和 病毒感染的细胞，且能通过多种机制上调免疫应答。近来越来越多的研究表明，IFN-y在特定环境下具有抗炎和负向调节免疫应答的作 用。研究表明，IFN-y-/-、IFN-yR-/-、IL-12R&2-/-和 IL-12p35-/-的小鼠，由于 缺乏IFN-Y-Th1通路上的重要分子，显示出对炎性自身免疫性疾病的高易感性7。 同时实验证明，IFN-y在控制炎症性关节炎和实验性变态反应性脑脊髓炎等自身免 疫性疾病的慢性炎症所导致的组织损伤中具有十分重要的作用。IFN-y还可以通过 诱导凋亡的机制来清除激活的CD4和CD8细胞，在维持T细胞稳态方面发挥巨 大作用8
6、。因此，在不同的浓度、部位及疾病状况下，IFN-y对自身免疫性疾病的发生具有促 进和抑制两方面的作用。1.2 IFN-y 与 IBDIFN-y在IBD的病程中到底扮演着什么样的角色呢？一般认为UC由Th2细胞主 导，以患者肠道黏膜组织中IL-5和IL-13的表达增高为特点；而CD由Th1细胞 主导，患者肠道黏膜组织中IL-12和IFN-y的表达明显增高，因此CD的病程发展 与IFN-y的表达关系尤为密切。有研究表明，被IL-12和抗CD3抗体激活的T细 胞会分泌大量的IFN-y和TNF-a,同时出现明显的肠黏膜组织损伤9。从CD患 者的肠黏膜固有层分离出的淋巴细胞具有自发分泌IFN-y的能力1
7、0。多数研究显 示，IBD患者的病变黏膜中可以观察到IFN-y mRNA的浓度上升，因为IFN-y具 有强有力的诱导HLA分子表达的作用，上升的IFN-y mRNA可能解释了从IBD 患者的病变黏膜上分离的上皮细胞具有高表达HLA H类分子的现象。有关结肠炎 的动物模型也表明，由三硝基苯磺酸(TNBS )诱发的肠道炎症模型组织中会发生类 似于CD的特征性病理改变，从中可以检测到Th1型细胞因子如IFN-y等表达的 增高11。若此时给动物注射抗IFN-y的抗体，则可以阻止结肠炎的发生。另有实 验表明，野生型的小鼠在接受葡聚糖硫酸钠(DSS)刺激后肠黏膜组织表现出明显的 结肠炎征象，如隐窝消失、黏
8、膜糜烂、溃疡和炎性细胞浸润等，而IFN-y-/-小鼠 在给予DSS后并未出现结肠炎征象，仅有轻微的上皮损伤12。也有报道观察到 IBD患者黏膜固有层IFN-y mRNA水平的下降13。但一般认为，IFN-y在IBD 的病程中起着促进炎症发展的作用。2调节性T细胞的生物学效应及其在IBD中的作用调节性T细胞是一类具有免疫抑制作用的T细胞亚群，它们不同于效应T细胞， 通常不对抗原的刺激直接起反应，而是以效应细胞为作用对象，调控后者介导的免 疫应答。调节性T细胞主要分成两类：自然调节T细胞和适应性调节T细胞。Treg细胞具有显著的免疫抑制功能，可以通过抑制Th1/Th2细胞来调控肠黏膜因 免疫失衡所
9、造成的炎性反应。Treg细胞的抑制机制可被分为4种基本的行为模 式”：通过抑制性细胞因子发挥抑制作用；通过溶解细胞发挥抑制作用；通过中断 细胞代谢发挥抑制作用；通过调节树突状细胞(DC)的功能和成熟发挥抑制作用14。 一般认为，IBD患者中并未出现Treg细胞的完全缺失，难治性UC患者切除下来 的结肠肠系膜淋巴结中仍可观察到有功能的CD4+CD25+Treg细胞15，但这些 细胞的调节能力并不足以下调炎症的发展16。2.1自然调节T细胞的生物学效应及其在IBD中的作用自然调节T细胞(nTreg)的代表为CD4+CD25+Treg，它们占人体外周血CD4+ 细胞的5%10%17。其特点包括组成性
10、表达CTLA4和GITR、表达转录因子 Foxp3、功能和发展依赖于IL-2等18,转录因子Foxp3则是迄今为止发现的最 具特异性的自然调节T细胞的标志19。由于CD4+CD25+Treg细胞对免疫系统 的特殊调节功能，近年来有学者开始探索其与IBD发病之间的关系。CD4+CD25+Treg细胞数量的减少、表面分子表达的缺陷、抑制功能的受损，都 与IBD的发生相关20。实验证明，给严重联合免疫缺陷(SCID)的小鼠注射 CD4+CD25-T细胞可以诱发结肠炎，而同时注射CD4+CD25-和CD4+CD25+T 细胞则可以避免肠道炎症的发生21。有研究表明，nTreg细胞与疾病的活动呈负 相关
11、，它可以降低UC的活动等级22。将CD4+CD25+Treg细胞转入患有结肠 炎的小鼠体内，可以减少固有层炎性细胞的浸润，使肠壁恢复正常的结构，从而起 到治疗结肠炎的作用，表明Treg细胞具有逆转已经建立的炎症的能力23。2.2适应性调节T细胞的生物学效应及其在IBD中的作用适应性调节T细胞(aTreg)又称诱导性调节T细胞(iTreg)，它们由初始T细胞在某 些特定因素刺激下产生，一般不表达CD25分子和Foxp3，分化和发挥功能必须 有特定细胞因子的参与。Tr1和Th3是具有普遍意义的适应性调节T细胞。CD4 Tr1细胞是近年来发现的可调控炎症性自身免疫反应和抑制由Th1主导的淋 巴细胞增
12、殖及诱导移植耐受的一类抑制性T细胞。它同时分泌IL-10和TGF-P， 这两类细胞因子皆以发挥抑制作用见长，因而Tr1细胞能够下调免疫活性，主要 通过IL-10发挥下调免疫反应的能力24。多种研究表明，Tr1可能参与对肠道菌 群的免疫反应的调节，人们已经观察到它们在IBD小鼠模型中的保护作用。有人 观察到Tr1细胞可以显著抑制SCID转化模型结肠炎的进展25。有实验证明，分 离于C3H/HeJBir小鼠的盲肠菌群抗原特异性Tr1细胞(BirTr1细胞)可以阻止 SCID转化模型中结肠炎的发生24。同时，IL-10本身就在控制肠道炎性反应的 免疫调节机制中扮演着重要角色26,缺乏IL-10的小鼠
13、品系会自发出现慢性结肠 炎，表明其在控制正常菌群免疫反应中的重要性16。CD4 Th3细胞通常在口服耐受和黏膜免疫中发挥作用，它存在于人类和小鼠的肠 黏膜中24,通过TGF-P介导产生抑制效应27。CD4 Th3细胞可以抑制肠道内 过度的炎性反应发生。TGF-P是Treg细胞的重要调节因子，敲除了 TGF-&的小 鼠会出现调节性T细胞缺乏症，从而导致弥漫性炎症的产生28。在肠道炎症模型 中，黏膜内分泌TGF-P的T细胞显示出具有降低炎性活动度的能力16。曾有研 究表明，口服HCP诱导黏膜组织中TGF-P的分泌可以有力地抑制TNBS诱导的 结肠炎的产生29。实验表明，肠道内缺乏TGF-P会导致I
14、BD的发生和进展，维 持TGF-P信号在调节肠道免疫稳态中起了重要作用30。近年来也发现多种CD8+调节性T细胞(CD8 Treg),突出者有CD8+CD28-T细 胞和Qa-1限制性CD8 Treg。CD8+CD28-T细胞是一类具有抑制自身反应性 CD4+T细胞的活性，并可抑制同种和异种移植物排斥的调节细胞。曾有实验表明 自然产生的CD8+CD28-Treg细胞可以抑制小鼠中的实验性结肠炎，提示这些细 胞可能在控制黏膜免疫中发挥了重要作用31。Qa-1限制性CD8 Treg细胞参与 自身免疫性疾病的发生，并在外周免疫调节中发挥作用，但尚缺乏与IBD直接相 关的研究。3 IFN-y、调节性T
15、细胞的相互作用以及对IBD发生发展的影响3.1 IFN-y与调节性T细胞的相互作用Treg细胞和IFN-y在不同实验体系中有着不同作用，其相互之间的反应相当复杂。 IFN-y诱导STAT1的活化对CD4+ CD25+Treg细胞的功能和发展具有重要意义 32。在某些环境中，IFN-y可以增强诱导性Treg细胞的功能，控制免疫反应的 强度，有研究表明体内早期CD4+CD25+Treg细胞需要分泌IFN-y以产生功能活 性33。Tr1细胞也可产生IFN-y，分泌水平较Th1细胞低24。大量IFN-y会聚 集在炎症部位，触发诱导Treg细胞中Foxp3的表达和Treg细胞调节能力的增强 34。在H型
16、胶原诱导自身免疫性关节炎的实验中，Treg细胞的免疫抑制能力在 IFN-y受体基因敲除的小鼠出现了明显的下降，提示IFN-y可能具有上调Treg细 胞活性的作用35。也有研究认为，同种抗原反应性Treg细胞早期IFN-y基因的 瞬时表达可以通过抑制幼稚同种异体T细胞活化和增殖，或通过控制同种异体效 应机制的启动来防止移植排斥反应32。但也有许多与上述结论不一致的报道出现。实验表明，自身抗原免疫后的 CD4+CD25+Treg细胞的生成和活化可以被IFN-y所抑制。肿瘤疫苗结构中结合 的IFN-y，可能是其避免自身抗原相关性CD4+CD25+Treg细胞产生和活化的潜 在危险发生的关键因子36。也有文献报道，IL-10可以抑制Th1细胞和NK细胞 产生IFN-y的能力，从而抑制细胞调节免疫反应的进
