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1、口蹄疫病毒突破宿主细胞天然免疫应答的机制 天然免疫又称为非特异性免疫、固有免疫是机体与生俱来的抵抗体外病原体侵袭、清除体内抗原性异物的第一道屏障。细胞天然免疫是机体天然免疫的关键组成部分，随着人们对巨噬细胞、NK细胞及树突状细胞(Des)等天然免疫细胞的深入研究，加上天然免疫具有即时性且缺乏记忆性的特点，天然免疫得到越来越广泛的重视和深入的研究。病毒成功侵入机体必须抑制甚至破获宿主的天然免疫应答以争取获得足够的时间去复制并传播到其他易感细胞、宿主或者逃避宿主的免疫监视进入潜伏感染状态。在此过程中，病毒往往采取以下措施来抵御机体的细胞免疫：减少CD8+细胞毒性T淋巴细胞的数量、阻止病毒的抗原多肽
2、递呈十1型主要组织相容性复合物(MBC一1)等。在某些急性感染过程病毒通过编码同源性细胞因子或受体来抑制了补体介导的杀伤感染细胞或目标效应分子。 FMDV作为一种急性、烈性、高度接触性的人畜共患传染病受到广泛关注。疫苗免疫能够激发机体产生特异性免疫应答，在预防和控制口蹄疫过程中扮演着十分重要的角色而且有数百年的研究历史。口蹄疫特异性免疫具有针对性和记忆性，被认为是机体抗FMDV的主要免疫效应机制受到普遍关注。口蹄疫灭活疫苗免疫后47天可以检测到抗FMDV IgM，第14天能检测到抗口蹄疫病的IgG且持续数月之久，这对于传染性极强的FMDV而言足以引起大规模的暴发和流行。相对于特异性的免疫应答，
3、天然免疫对抵抗FMDV感染研究相对较少，而非特异性免疫应答在抵御FMDV感染过程中发挥着重要的作用。相对于传染性极强的FMDV而言，初次感染FMDV的动物机体根本来不及产生特异性的体液免疫和细胞免疫，只能依赖天然免疫应答的即时性和非特异性来抗衡FMDV的入侵。FMDV突破细胞天然免疫屏障成功感染机体的机制至今不十分清楚。深层次的认识FMDV突破细胞天然免疫应答的机制，有助丁人们开发快速的生物治疗药物应对口蹄疫的暴发和流行。本文将从以下4个方面对FMDV突破宿主宿主细胞天然免疫屏障的机制作以综述。1 FMDV抑制宿主细胞转录和翻译系统 FMDV要在被感染动物体“嗜好”部位快速的复制以达到生存和致
4、病的目的必须抵抗宿主细胞天然免疫系统。与小核糖核酸病毒科的其他病毒一样，FMDV侵入机体细胞后关闭了宿主细胞的转录系统和“帽子”依赖的翻译系统，使得病毒在组织细胞中能够快速有效的复制和传播。FMDV编码的4个结构蛋白，10个非结构蛋白以及这些蛋白在水解过程中产生的前体蛋白都对抵抗宿主细胞天然免疫应答起着一定作用。11 FMI)V Lpro抑制宿主细胞的转录和翻译Lpro具有木瓜蛋白酶活性嘲，能够把自己编码的蛋白从FMDV整个ORF编码区剪切下来(图1-1)；同时能够切割宿主翻译起始因子elF4G而关闭宿主细胞“帽子”依赖的mRNA翻译机制。就宿主cap-mRNA翻译系统而言，起始因子eIF4G
5、作为一个桥梁，将mRNA和核糖体小亚基连接起来，对mRNA的翻译起到桥梁作用。FMDV感染后，由于Lm的存在导致capmRNA和核糖体小亚基连接的桥梁elF4G被切割，从而宿主细胞翻译系统被关闭(图1-2)；由于FMDV自身存在IRES结构，是一种非“帽子”依赖的mRNA翻译机制自身翻译不受elF4G的影响。研究表明在FMDV感染的细胞中PABP、PTB以及转录起始因子的亚单位NFkB、elF3a、elF3b都被L一蛋白不同成都的水解(图卜3)，elF3a和elF3b是组成转录起始因子复合物的必须成分，这一现象的发现进一步佐证了Lpro的蛋白水解作用能够抑制宿主细胞的转录系统。12 FMDV
6、3Cpro对宿主细胞转录和翻译的负调控机制FMDV 3c蛋白酶主要负责FMDV多聚蛋白的加工，同时能够从氨基端切割组蛋白H3 和转录起始因子eIF4A和eIF4GI等。H3是染色体的成分之一与宿主细胞转录有关，组蛋白H3的降解使得宿主细胞染色体的转录受阻进而负调控了下游蛋白的表达。因此FMDV 3Cpro的一定程度上抑制了宿主细胞的转录和翻译。2 FMDV干扰宿主细胞分泌通路和MHC-I类分子的递呈在FMDV感染的细胞中，病毒抗原肽和MHCI形成的复合物递呈在细胞表面对于感染细胞的识别和清除起关键作用，大多数MIICI能够在细胞内翻译和组装并和内源性抗原肽形成复合物，这些复合物在内质网通过分泌
7、途径展示在细胞表面。递呈在细胞表面的病毒肽MHC-I复合物诱导了CTL活性，感染的细胞被清除，这一过程是宿主细胞抵抗FMDV入侵的有效手段。研究证实FMDV病毒感染卜皮细胞30min后能够检测到MHC1分子的减少，感染后6小时和正常细胞相比约减少50九，同时宿主细胞中IL-6和IL一8的表达量也有不同程度的下降。根据内源性抗原加工和递呈的机制，由于MIIC-I的减少导致FMDV抗原多肽递呈到效应细胞的数量明显减少，不能够诱导较强的CD8+T细胞反应，感染的细胞不能被及时清除或清楚的数量明显减少。研究表明I型干扰素具有广谱抗病毒作用是病毒感染机体后诱导产生的抑制病毒复制的主要物质之一，然而由于F
8、MDV的感染，宿主细胞转录和翻译被大幅度抑制，I型干扰素的表达和分泌不同程度的降低使得FMDV得以在短期内大量复制。因此，FMDV感染后宿主MHCI、I型干扰素及其细胞因子的减少是FMDV突破宿主细胞天然免疫的机制之一。3 FMDV破坏天然免疫细胞功能和I型干扰素的产生31 FMDV破环树突状细胞(DCs) 树突状细胞(DCs)是哺乳动物的一类专职抗原递呈细胞，在机体细胞免疫中扮演重要角色，在病毒感染的早期DCs除了能够递呈抗原外还能够产生人量的IFN-a和细胞因子以抑制病毒的增值嘲。研究表明DCs在FMDV感染后，其分泌I型干扰素和细胞因子的效率大大降低，但机理尚不清楚。32 FMDV诱导淋
9、巴细胞的减少和凋亡在FMDV感染后，机体外周血淋巴细胞绝对数量出现了急性短暂性的减少，而且外周血淋巴细胞减少程度和FMDV致病力强度成正相关。在出现病毒血症时所有的T细胞和B细胞亚群都受到破坏，FMDV感染早期T细胞受到更为严重的破坏，被破坏的T淋巴细胞因不能分泌IFNY而成为功能缺陷性细胞且持续到感染后的第10天左右。这种淋巴细胞的减少和破坏随着病毒血症的降低在感染后47天即可恢复到原来的水平。这一现象为FMDV在体内的复制和传播提供了绝佳的机会和临时性环境。FMDV感染能够诱发宿主细胞程序性死亡(细胞凋亡)，这一现象已经在BHK-21和猪体内得到证实。BEI灭活的FMDV能够诱导未成熟的小
10、鼠树突状细胞发生调亡，同时被FMI)V感染的细胞有自溶标记。因此诱导宿主淋巴细胞减少和凋亡是FMDV抵抗天然免疫应答的又一手段。33 FMDV破坏NK的功能 NK细胞是一种不需要抗原特异性刺激就能够发挥作用的天然杀伤细胞，它通过细胞应激信号识别被FMDV感染的细胞，从而自主发挥细胞毒活性。NK细胞是病毒突破宿主细胞天然免疫所破坏的目标细胞，研究表明FMDV感染早期能导致宿主NK细胞的功能异常。猪感染FMDV的第2天NK细胞反应活性开始下降而且这种状态持续23天，感染动物血清中病毒滴度的升高和NK细胞杀伤活性的下降程度成正相关。4 FMDV感染的免疫病理作用 由丁FMDV前导蛋白L的存在，抑制了
11、宿主细胞的转录与翻译。病毒感染细胞中MHC-I的表达受到严重抑制，根据内源性抗原加工和递呈的机理感染的细胞不能被及时清除。由于I型T扰素IFN一a、IFNB的表达受到抑制，干扰素介导的抗病毒活性受到抑制。L一的存在下调了炎症基因的转录降解了NF-KB从而部分抑制了宿主细胞天然免疫四。FMDV 3C蛋白质酶的存在产生了和L一相类似的抑制效应，因此Lpro、3Cpro和其他蛋白的存在抑制了感染细胞炎性细胞因子表达和分泌，炎性细胞因子表达量的减少对树突状细胞(DCs)、巨噬细胞、NK细胞和T细胞活性提供了抑制信号。 总之，FMDV感染宿主细胞的初期必须通过各种手段来抵抗甚至破坏宿主细胞的天然免疫应答
12、为病毒的侵入、复制和传播争取足够的时间和十分有利的条件。这些手段包括：(1)减少外周血中淋巴细胞的数量：(2)破坏天然免疫细胞的活性；(3)干扰细胞因子的分泌；(4)抑制宿主细胞的转录和翻译；(5)干扰FMI)V抗原肽的递呈；(6)抑制I型干扰素的翻译和分泌。但是以下问题仍然需要认真思考和深入研究比如：病毒感染初期有哪些细胞参与了抗FMDV天然免疫应答?这些细胞在抗FMDV天然免疫应答中有何牛活学特性?不同种属动物之间抗FMDV大然免疫应答机制有何区别?FMDV抵抗甚至破坏机体天然免疫应答对预防和控制口蹄疫有何启发?以上问题的回答和深入研究有助于人们开发快速的生物靶向治疗药物和新型疫苗以应对口
13、蹄疫的暴发和流行。张克山，尚佑军，郑海学，靳野，何继军，刘艳红，刘湘涛(中国农业科学院兰州兽医研究所家畜疫病病原生物学国家重点实验室农业部畜禽病毒学重点开放实验室国家口蹄疫参考实验室，甘肃兰州730046)新生态养猪对口蹄疫的一些探讨和建议栾德乾2010-12-26一、口蹄疫FMD的概况介绍口蹄疫是一种严重危害偶蹄类动物（牛、羊和猪）的疾病。口蹄疫病毒（FMDV）属于微RNA病毒，病毒粒子直径2030纳米，有O型、A型、C型、Asia-l型（亚洲1型）、SAT1（南非1型）、SAT2（南非2型）、SAT3（南非3型）等7个血清主型，65个以上的亚型。该病毒易发生变异，据观察，一个地区经过有效的
14、口蹄疫疫苗注射之后，12月内又会流行;或春季流行后，秋季不能保护不再有新的爆发和流行。1、猪口蹄疫传染源处于口蹄疫潜伏期和发病期的动物，几乎所有的组织、器官以及分泌物、排泄物等都含有口蹄疫病毒。病毒随同动物的乳汁、唾液、尿液、粪便、精液和呼出的空气等一起排放到外部环境，造成严重的污染，形成了该病的传染源。病猪是最危险的传染源，排毒量很大，其中呼吸、蹄部水泡皮排毒量最多。据测算，1克蹄水泡皮中的病毒含量，可使10万头猪感染发病。猪感染口蹄疫病毒后，多在24小时后发生临床症状，长达8天时间里出现高病毒血症，排毒持续期为45天 以上。痊愈康复后，口蹄疫病毒仍能在猪体内存在一个相当长的时间。有报道，有
15、的口蹄疫痊愈牛可带毒长达5年，成为严重的长期隐患。2、口蹄疫传播方式和途径传播方式分为接触传播和空气传播。口蹄疫感染的动物呼出的口蹄疫病毒可形成很小的气溶胶粒子，所以非直接接触时，气源性传染(吸入途径)最易发生，更造成远距离传播的危害。病毒由风传播60公里外仍具有感染性，能引起下风处易感畜发病，所以口蹄疫又称“风传病”，可谓防不胜防。3、口蹄疫易感动物主要侵害偶蹄兽，偶尔感染人和其他动物。绵羊是口蹄疫病毒的“贮存器”，常带毒而不表现临床症状；养猪场应尽可能远离养羊群，避免携带者传染。猪是口蹄疫病毒的“放大器”，弱毒株在猪体内能变为强毒株。牛是口蹄疫的“指示器”，牛对口蹄疫病毒最敏感，感染后，会
16、迅速表现口蹄疫的特征症状。仔猪易引发肠炎和心肌炎，死亡率高。妊娠猪易流产。二、当前口蹄疫防控中的一些缺陷1、生物安全难保：樊福好博士讲，“从病原生态学的角度来看，控制口蹄疫的最大难题是病原携带者的存在；如果解决不了携带者的问题，控制口蹄疫就成了一句空话。”有报道，有的口蹄疫痊愈牛可带毒长达5年，成为严重的长期隐患。携带者遇有应激，再次激发口蹄疫，排毒传毒，再加上活猪调运和“风传病”的特点，防不胜防。2、疫苗防疫不完全：口蹄疫7个血清型，不同血清型感染所表现的临床症状基本一致，但无交互免疫性。当前多为O型灭活苗使用，不能完全保护。有时即使免疫后抗体水平较高，但在口蹄疫流行中也难免厄运。免疫后猪只有一定限度的抵抗力，但不具有坚强的抵抗口蹄疫病毒侵袭的能力。所以仅靠疫苗防疫是不能完全解决问题的。吕惠序老师说过“不
