肿瘤侵袭转移研究与进展

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1、北京协和医学院基础学院病理学系 刘玉琴写在课前的话肿瘤疾病已经成为影响人类生存和健康的重大威胁，其导致人类死亡的最大原因在于肿瘤的转移特性。为提高对肿瘤侵袭转移的认识和了解其新进展，本课件从肿瘤转移的概述、相关细胞生物学特性、相关的分子机制，以及肿瘤干细胞与肿瘤转移等内容进行详细阐述。旨在促进提高对肿瘤的侵袭转移的认识，从而在临床工作中能够对肿瘤进行更加合理而有效的诊治。一、肿瘤转移的概述（一）肿瘤的概念 肿瘤的英文单词有 neoplasma 、 tumor 、 cancer 等，其中 neoplasma 和 tumor 既可以指良性肿瘤也可以指恶性肿瘤，但 cancer 一般指的是恶性肿瘤。

2、 肿瘤是肌体在各种致瘤因素作用下，包括生物、化学、物理等因素，细胞的遗传物质发生改变，导致细胞异常增殖，形成的赘生物，这个赘生物就被称为肿瘤。肿瘤发生的机理目前比较公认的是 Multi-hits 理论，其主要的观点为：肿瘤的发生是多极事件，有许多的致瘤因素同时作用在细胞上从而导致的细胞改变。 关于肿瘤的概念及相关理论认识不正确的是（ ）。窗体顶端A. 肿瘤的发生是单因素作用的结果B. 肿瘤发生机理目前较公认的是Multi-hits理论C. 各种致瘤因素包括生物、化学、物理等因素D. 其发生时细胞的遗传物质发生了改变，细胞异常增殖窗体底端A. 肿瘤的发生是单因素作用的结果B. 肿瘤发生机理目前较

3、公认的是Multi-hits理论C. 各种致瘤因素包括生物、化学、物理等因素D. 其发生时细胞的遗传物质发生了改变，细胞异常增殖正确答案：A解析：目前认为肿瘤的发生是多极事件，有许多的致瘤因素同时作用在细胞上从而导致的细胞改变。（二）肿瘤细胞生物学特性 肿瘤的生物学特性主要包括以下几个方面：（ 1 ）自主性（ autonomy ），主要指的是肿瘤的病因即使去除了，肿瘤依然还会存在，而且能够不根据机体的需要而自主性地生长，不受到机体的控制，因此与整个机体是不协调的。这个特点是肿瘤与其他疾病的一个区别，其他疾病只要病因去除了，就能够康复或好转。（ 2 ）可移植性（ transplantabilit

4、y ），指的是肿瘤能够发生移植性的转移，如手术过程里手术刀切过肿瘤后带上了沾染的肿瘤细胞，之后沾染到伤口时，就会种植在皮肤等伤口的部位，形成种植性转移，这也是肿瘤的一个特点。（ 3 ）侵袭和转移（ invasion & metastasis ），这是临床上导致大部分病人死亡的主要原因，但目前没有好的防治方法。（ 4 ）异常分化（ mis-differentiation ）。 正常细胞都能够由开始的原始细胞到最后分化为成熟细胞，执行一定的功能，但肿瘤是异常分化的。也有人认为是去分化或低分化，但异常分化的称谓更恰当。因为肿瘤细胞不完全是去分化，而是有一定的分化能力。如肝癌，其分化较差，但还有肝的某

5、些特性，因此称为异常分化更适合。（ 5 ） 接触抑制丧失（ contact inhibition ）。所谓接触抑制指的是正常细胞 在体外培养瓶或培养皿里培养时，如果互相接触了，细胞就会停止生长或者移动。而肿瘤细胞在体外培养时，即使相互接触了，依旧可以相互叠加着继续增殖， 这被称为接触抑制丧失。 （ 6 ）密度依赖丧失（ density inhibition ），指的是肿瘤不受其生长密度的限制，丧失密度依赖性，表现在两方面，一种为当肿瘤细胞生长很密集时依旧可以摞起来接着生长；另一种为肿瘤细胞过稀疏时，也会继续生长。而正常细胞在上述两种情况时都会停止生长。 （ 7 ）贴壁依赖丧失（ anchora

6、ge dependent ）。 正常的细胞必须要依附在某个地方才可以生长，即贴壁依赖性。而肿瘤细胞则丧失了这种特点，它可以在悬浮状态下增殖。 上述特点中 ，自主性、可移植性、侵袭转移、异常分化都是肿瘤细胞固有的或是在机体内表现的一些特点，但接触性抑制丧失、密度依赖丧失、贴壁依赖丧失则是在体外培养体系，即肿瘤细胞在体外培养时的一些特点。 所有特点中， 侵袭和转移最重要，是导致死亡的主要原因。 （三）肿瘤侵袭和转移的特性 肿瘤是全身性的疾病，一点要树立这个观念。即使患者来诊断时很早，肿瘤细胞还很小，看起来是局部的，但要明白实际上是全身性疾病，因为有的肿瘤细胞很早就会转移，而且所有肿瘤会发生转移，是

7、主要的死亡原因。 肿瘤转移时还有一些需要注意的特性：（ 1 ）肿瘤的异质性。这个理论影响了上世纪肿瘤研究的整个过程，肿瘤的多方面的研究都是在这个理论指导下开展的。（ 2 ）肿瘤转移发生是种子和土壤的关系。（ 3 ）肿瘤转移时具有器官特异性，即一些肿瘤倾向于在某些器官转移，是非随机的，这是应该注意的一个肿瘤的特点。（ 4 ）转移是多阶段、多步骤、多因素的序贯过程。（ 5 ）此外，肿瘤还具有休眠现象。 解析： 上图为肿瘤转移是多步骤、序贯过程的示意图。可以看到最左边的为原发瘤，用了不同颜色来表示，有黄颜色和桔红色的，表示了肿瘤的转移灶是抑制性的，其细胞的转移能力有所不同。略右处的细胞为具有转移能力

8、的亚克隆，它可以穿过基底膜，再穿过细胞外间质以及实质器官，直至侵犯了血管，穿过血管壁后进入血液中。同时，在转移过程中伴随着细胞的增殖。 （四）肿瘤转移的概述 肿瘤转移指的是肿瘤细胞从原发部位脱离，扩散到远隔部位，继续生长，形成新的瘤灶的过程。新瘤灶称继发瘤或转移瘤。其临床病理学分类有血道转移，淋巴道转移，种植性转移，脊髓腔转移等。但是不同肿瘤其转移有一定的选择性。如乳腺癌常有肺转移、腋窝淋巴结转移；胃癌会发生肺转移、肝转移，锁骨上淋巴结转移、腹腔转移等；卵巢癌会发生腹腔转移、腹股沟淋巴结转移等；肺癌会发生胸腔转移、纵膈淋巴结转移、骨转移等。 解析： 上图为良性肿瘤与恶性肿瘤转移的特征。可以看到

9、良性肿瘤为膨胀性的生长，外有假包膜，与周围正常组织的界限十分清楚；而恶性肿瘤与周围的正常组织没有个明显边界，也无包膜，是一种侵袭性的生长。因此，在临床上恶性肿瘤的切除范围也比较难判断。 （五）肿瘤侵袭转移的步骤 肿瘤侵袭转移时基本可以包括十一个步骤：（ 1 ）肿瘤细胞降解基底膜，侵袭周围组织。（ 2 ） 肿瘤细胞脱离原发瘤。 （ 3 ） 肿瘤细胞向周围侵袭、迁移。（ 4 ）肿瘤细胞侵入血管或淋巴管。上述四个步骤可以作为一个阶段，即 入血管前的阶段。（ 5 ） 肿瘤细胞在血液、淋巴循环中运行 。（ 6 ） 肿瘤细胞在血液、淋巴循环中存活。由于血液里有一些免疫细胞和免疫因子，以及血液的剪切力等，因

10、此并不太容易存活，有大量的细胞侵入，只有少部分能够存活 ，存活下来的细胞才能继续转移。（ 7 ） 肿瘤细胞在靶部位与血管内皮黏附。这三个步骤为在血管里的阶段。 （ 8 ） 肿瘤细胞穿出血管 。（ 9 ） 肿瘤细胞与实质器官组织黏附、生长形成继发瘤。（ 10 ）继发瘤向周围侵袭 。（ 11 ） 全身转移扩散。最后四个步骤为穿出血管后的阶段。其中，最可怕是最后的两个步骤，即形成转移瘤并全身转移扩散。 （六）肿瘤转移在肿瘤发生发展过程中的位置解析： 上图为肿瘤转移在肿瘤发生发展过程中的位置图。 以正常上皮为例，正常上皮都伴有染色体的变化，及基因的异常等，但基因的异常可以有不同的方式，并不断变化。如果

11、处于 5 号染色体上 FAP 基因突变了，会变成早期的腺癌，即低度的腺癌；如果 FAP 基因发生低甲基化，进行了高表达，就变成了中等程度的腺瘤了；如果是再符合了 12 号染色体的 KRAS 基因突变，就成为恶性程度较高癌瘤了。若又符合了 18 号染色体长臂上的 DCC 基因，就变成了原位癌了；如果再继续发展， TP53 基因再发生缺失或者是突变，就彻底的变成了恶性肿瘤；然后如果再有其他一些后续的表观异常改变，如金属基质蛋白酶的高表达，其转移性就表现出来了。因此，肿瘤是不断发展的，肿瘤转移表型是肿瘤演进的结果，是肿瘤晚期的表现。 解析： 上图为肿瘤肺转移的模型。可以看到上皮里有原发肿瘤，其肿瘤细

12、胞长上来时，伴随着血管生长进肿瘤，或者肿瘤侵袭到血管壁或者淋巴管周围的过程，之后肿瘤细胞会穿过血管壁或者淋巴管壁进入血管腔或淋巴管里，然后通过血液循环到达心脏，再进入肺里。然后很多肿瘤细胞通过肺的第一级毛细血管，在肺里面毛细血管丰富处再穿出血管壁，在新的微环境里面开始增殖形成转移灶。 （七）肿瘤转移是低效过程 肿瘤转移因为是一个多步骤、多因素、多阶段的过程， 肿瘤细胞完成所有步骤，才会形成转移，因此是一个低效的过程。如果在血管、骨髓内出现肿瘤细胞可以通过 PCR 法或者组化来查 CK 。如果只能查到单个瘤细胞或数个细胞不能称为转移。 必须要看是否有分裂像，若有分裂像才称为转移。当肿瘤细胞很少或

13、遇到不利条件时会休眠起来，可能过了 15 年以上，甚至 20 、30 年都在睡眠，然后最后又会形成转移。 肿瘤转移过程的低效受到很多因素的影响，包括循环中受免疫细胞攻击、血液机械作用、器官微环境、肿瘤细胞生存能力等。同时，肿瘤转移还具有器官特异性。但肿瘤转移的决定因素基本可以概括为两方面，即肿瘤自身和器官因素。 （八） 肿瘤转移潜能的异质性 肿瘤包括其潜能都具有有异质性，肿瘤转移的异质性只是其异质性之一。肿瘤组织里各个方面都会有不同，包括组织形态和核型，表面的抗原，生长能力，侵袭性和转移潜能抗药性等，而肿瘤转移表型的出现是肿瘤演进的结果。 解析： 上图为肿瘤转移潜能异质性的示意图。可以看到原发

14、肿瘤里有各种各样不同能力的细胞，在生长过程中，恶性程度越来越高的细胞就会筛选出来，然后侵袭转移能力或生存能力越强的细胞就会筛选出来，而其他能力差的细胞则会慢慢丧失。 （九）肿瘤发生发展过程中基因的变化 从上个世纪开始在全世界范围内，尤其是发达国家投入了大量的人力、物力、财力对肿瘤展开了全方位的研究，因此其分子机理研究越来越清楚，而且发现了肿瘤转移有相关基因。目前，对肿瘤的发生发展过程里的分子机制及基因的变化有了很多的认识，主要包括以下几个规律：（ 1 ）肿瘤发生发展过程中基因的变化是缓慢的过程。（ 2 ）肿瘤的发生需要致癌因素的作用和基因质的改变。（ 3 ）基因变化有突变、缺失、转位、扩增等各

15、种形式。（ 4 ）在肿瘤的转移过程中，要有基因表达量的变化，不一定需要特别剧烈的改变。（ 5 ）某些蛋白或因子的表达量与肿瘤转移相关。 （十） 肿瘤细胞基因的改变与转移表型 肿瘤的转移是量的不断积累，在肿瘤里有癌基因和抑癌基因，但是否存在与侵袭转移直接相关的基因呢？人们有了这个困惑并做了一些研究，通过分析基因型和表型的变化来观察。如大肠癌，可以通过分析不同阶段的基因表达的变化，然后观察转移的转移的每个步骤是否有不同的基因表达。通过这种研究的方法，就可以根据不同的步骤来寻找调控的基因。 肿瘤的生物学特性包括哪些方面？二、肿瘤转移的相关细胞生物学特性 细胞水平与肿瘤侵袭转移相关的一些机制主要包括：

16、（ 1 ） 肿瘤细胞黏附性改变 ；（ 2 ） 肿瘤细胞运动能力的改变 ；（ 3 ） 肿瘤细胞水解酶活性的改变 ；（ 4 ） 肿瘤细胞诱导血管形成的能力 ；（ 5 ） 肿瘤细胞分化、增殖能力等。 解析： 上图为肿瘤转移过程中的三个重要步骤。在图中，白色的粗横线为肿瘤的基底膜，粉色的椭圆为肿瘤细胞。可以看到肿瘤细胞侵袭基底膜时首先与其黏附，然后发生形变，释放水解酶，破坏相应的基底膜，然后通过运动进入组织，进行侵袭性转移。 下面将对肿瘤细胞的黏附、运动、水解酶的释放进行详细的介绍。 （一）细胞黏附 细胞黏附可以分为以下种：（ 1 ） 同质黏附，指的是肿瘤细胞自身的黏附。此处的细胞是性质相同的两个细胞，（ 2 ）异质黏附，指的是与其它细胞的黏附，或与细胞外间质的黏附。 （ 3 ） 同嗜黏附，指的是借助相同的分子相互黏附