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1、1提纲无菌药品生产简述2无菌药品生产的污染源3无菌药品生产的控制措施2无菌药品生产过程中的污染与控制程秀温2014年7月8日1#无菌药品生产简述无菌药品生产简述#无菌的定义：无菌指没有活的微生物。无菌技术的定义：保持无菌物品、无菌区域不被污染、防止病原微生物侵入人体的一系列操作技术。无菌物品的定义：经过物理或化学方法灭菌后，未被污染的物品。无菌保证水平的定义：无菌保证水平，即SAL，SterilityAssuranceLevel，又称微生物存活概率。对于每一种需要灭菌的药品、器械而言，无论其能否被认为是无菌的，我们都必须按照无菌可能性去衡量它。为此对无菌保证进行数学性评估而提出了“无菌保证水平
2、，SAL”。通常SAL要求为10-6，即一百万件产品中可能存在活微生物的几率为1。3无菌药品定义：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。（2010版GMP无菌药品附录）常用的无菌药品大、小容量注射剂无菌粉针冻干粉针无菌眼药水一无菌混悬剂一无菌原料等4无菌生产工艺的基本特点无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试。取样检查不能保证支支的合格概率上的“无菌”理论上：无菌=没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在无法对整批产品进行100%检验无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断。.无菌制剂的生产工艺：采用最终灭菌工艺的为最
3、终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。#一般取样数量是20个一个批次可包含10万支o操作者对机器运行的干扰房间内的状况（各种活动）#无菌药品生产简述无菌药品生产简述#.最终灭菌与非最终灭菌有着本质的区别最终灭菌：通常是在高质量的环境条件下进行灌装和密封产品容器。产品在这类环境下灌装和封口是要最大限度减少生产中间产品的细菌和微粒量，以保证随后的灭菌过程能够达到良好的效果。在大多数情况下，产品、容器和密封件的微生物量是很低的，但不是无菌的。然后在最终容器的产品再经灭菌过程，例如加热或辐射等。非最终灭菌的产品：在无菌生产工艺中，药品，容器及密封件首先要分别灭菌,然后把其组装起
4、来。由于在最终容器的产品不再经过灭菌处理，所以容器灌装及封口要在非常高质量的环境下进行。无菌生产加工较最终灭菌方法有更多的变数。在无菌组装成最终产品前，保证最终产品的各构成部分一般是经不同灭菌方法处理的。例如，玻璃容器是干热处理的；橡胶密封件是湿热处理的；液体剂型是用除菌过滤方法的。每一生产工艺都需要验证和控制管理。每种生产过程都可引入差错，并最终导致污染产品的销售。在无菌组装前或组装期间，对灭菌的药品，组分，容器或密封件的任何手工或机械操作都会造成污染的风险，所以需要仔细地控制管理。8#无菌药品生产简述、无菌药品生产简述无菌产品生产涉及的内容示意图最终灭菌生产管理”1一厂房设施.、几/、,R
5、RI设备、仪器空调净化系统制约用水系统工艺用气系统.物料无菌转运无菌产品物料称量非最终灭菌文件质量体系环境监控人员验证QC;配制/过滤无菌连接/灌装:冻干/压塞轧盖控制生产过程中质量风险的目标：最终灭菌制剂：灭菌前控制和最大程度减少产品的生物负荷无菌保证水平为残存微生物污染概率10-6非最终灭菌制剂：非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率0.1%。非最终灭菌产品：以培养基灌装零污染为目标，实际污染率低于1/5000A级洁净区的微生物限度1CFU咪彳与灭菌制剂10-6无菌保证水平处于同一水平10无菌药品生产简述实施GMP管理是无菌药品质量保证的基础确保持续稳定地生产出
6、合格的药品-适用于预定用途-符合注册要求-不仅限于质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险-污染-交叉污染-混淆-差错交叉污染！11二、无菌药品生产的污染源无菌药品GMP管理的基本原则.2010版GMP无菌药品附录基本要求：第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。12#二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源危害：微生物的危
7、害：微生物中也有一部分能引起人及动、植物发生病害，这些具有致病性的微生物，称为病原微生物。如人类的许多传染病（感冒、伤寒、痢疾、结核、脊髄灰质炎、病毒性肝炎等），均是由病原微生物引起的。微粒的危害：二十世纪的六十到七十年代，微粒造成临床危害的现象，已被先进国家医药界普遍接受。研究人员为其定出正式名称-不溶性微粒。这些在生产或操作过程中从各种途径进入药液的，直径在2-50微米之间，肉眼看不见、会移动、不能在体内代谢的有害微粒进入血管会导致急性、亚急性、慢性输液污染病。残留物的危害：过敏、中毒甚至死亡。什么是微生物微生物的定义：微生物是绝大多数肉眼看不见或看不清的微小生物，个体微小，结构简单，通常
8、要用光学显微镜和电子显微镜才能看清楚的生物，统称为微生物。（但有些微生物是可以看见的，像属于真菌的蘑菇、灵芝等。）微生物的分类：微生物类群十分庞杂，划分为以下8大类：细菌、病毒、真菌（霉菌、酵母菌）、放线菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体。#二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源#二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源几种微生物的比较：二、无菌药品生产的污染源类型真菌细菌立克次体衣原体枝原体病毒直径（pm）130.00.258.00.20.50.20.30.20.250.3可见性光镜光镜光镜光镜勉强可见光镜勉强可见电镜15微生物的存在水土壤空气衣服
9、地板海水油膜废水排水口洗手池汽油罐嘴头发皮肤鼻子肠道食物昆虫动物南极（OoC）火山口（25OoC）#二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源微生物生长的营养因素微生物生长繁殖所需的营养物质主要有水、碳源、氮源、无机盐和生长因子等。(1)水(2)碳源(3)氮源(4)无机盐类(5)生长因子(6)氢离子浓度(pH)微生物的杀灭(1)物理消毒灭菌法物理灭菌法是利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物。该技术包括干热灭菌、湿热灭菌、除菌过滤法和辐射灭菌等。A、热力灭菌法B、滤过除菌法C、辐射灭菌法#二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源#二
10、、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源#二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源#二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源(2)化学消毒、灭菌法许多化学药物能影响微生物的化学组成、物理结构和生理(/rFH-f-n牛|FH冷类别酚类作用机制蛋白变性细胞膜损伤吊用种类石炭酸用途地面器冃表面皮肤消毒晰吉蛋白变性1M少Q乙醇LUJ、hi丿、十、LUJ、丿J八丨J皮肤体温；丄消毒BT氧化剂11IJ-氧化、蛋白沉淀高锰酸钾职JJA、HMILLL丫门与皮肤、尿道、蔬菜、水果消重金属+R红汞硫柳汞毒皮肤粘膜，小创伤消毒jzbi.-ik.J
11、l-Nnil.氧化剂氧化、蛋白酶变性氧化蛋白沉淀红汞、硫柳卩汞、过氧乙酸碘酒皮丿肤、粘丿膜、J创伤消毒塑料玻璃器材皮肤消毒表面活性剂蛋白变性，细胞膜损伤新洁而灭于术洗于、浸泡于术器械活性，从而发挥防腐、消毒及灭菌的作用。常用消毒剂的种类和用途药品生产需控制微生物从药品生产的卫生学而言，微生物对药品的原料、生产环境和成品的污染是造成生产失败、成品不合格的重要因素。.在药品生产过程中，根据GMP中洁净度级别要求以及产品质量标准要求，对物料、产品、生产环境需进行控制，防止污染。微生物主要为：细菌和真菌(霉菌、酵母菌)。中国药典规定了药品微生物、可见异物和不溶性微粒的强制性标准，就是为了保证药品质量。
12、24#二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源受控洁净区发现的典型的微生物群落（约值）洁净区发现微生物类型举例，他们的自然习性及其进入洁净区的路径和携带者（示例）#二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源2580706050403020100大革I（革（芽（革（革于兰20非兰0,抱非兰发兰80氏%芽氏发氏酵氏%阳）抱阳%成酵阴小阴性组性）杆I性于性球成菌I杆1杆菌105菌）菌酵母菌菌小于1%到目前为止最重要的载体是洁净室人员。洁净室发现的另一个微生物来源是水，水的微生物主要是革兰氏阴性杆菌，而革兰氏阳性球菌非常罕见。其他可能的微生物来源包括如消毒剂，污染微生物对抗菌活性的耐受性是它在很多存况下先过条幕产被引微洁物及耐性繁殖体尤其是革兰氏阴26#二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源#二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源二、无菌药品生产的污染源无菌操作中的污染源污染类型示例来源：（举例）27非活性（粒子）1金属I斑点I服装纤维I设备、仪器I员
