药物效应动力学(ZHT)

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1、药物效应动力学(Pharmacodynamics )药物效应动力学(Pharmacodynamics)是研究药物对机体的作用、作用机制及其规律的学科，其内容涉及药物如何与 机体细胞靶点结合或如何改变细胞内环境，引起生理功能、生化反应或病理学改变， 以及药物影响机体生命活动的分子机制。药物效应动力学是指导临床合理用药，发挥 药物最佳疗效、避免或减少不良反应发生的重要理论基础。第一节 药物的基本作用一、药物作用和药理效应药物作用(drug action)：是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反 应机制，有其特异性(specificity)。药理效应(pharmacological eff

2、ect)：是药物作用的结果，是机体反应的表现， 其实质为机体器官原有功能水平的改变，对不同脏器有 其选择(selec tivity)一般二者习惯上并不严加区别，但二者并用时，应体现先后顺序,如肾上腺素 引起血压的升高，药物作用：肾上腺素作用于受体；药理效应：血压升高 【药物作用的基本类型】1.兴奋作用 2.抑制作用【药物作用的方式】1.局部作用：如局部麻醉药引起局麻作用 2.全身作用或系统作用【药物作用的基本特征】药物作用的选择性(selectivity)：在一定剂量下药物对不同组织器官作用的差异性。药物对某些组织器官有作用或 作用强，而对另一些组织器官无作用或作用弱。药物如可影响机体的多种功

3、能则选择 性低，相反，如只影响机体的一种功能则选择性高决定药物作用选择性的因素：药物对组织的亲和力(分布)；组织对药物的反 应性；药物的剂量；机体的机能状态二、药物作用的两重性1治疗作用：也称疗效(t herapeu tic effec t),指药物作用的结果有利于改变病 人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。原则 “急则治其标，缓则治其本，标本兼治”2不良反应(adverse reac tion)：凡不符合用药目的并给病人带来不适、痛苦甚 至损害的反应。多数不良反应是药物本身固有的效应，可预知，但不一定能避免。副反应(side reaction)：治疗剂量出现的不良反应，副作用

4、是相对的，往往 是由于药物的选择性低，药理效应广泛造成的，当其中的某一效应被用作治疗目的时， 其它效应就成为副作用。如阿托品解除胃肠痉挛，可引起口干、心悸等。毒性反应(toxic react ion )药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害 作用。【毒性反应分类】急性中毒(acute toxicity)剂量过大引起的毒性反应，多 发生在循环、呼吸和中枢神经系统；慢性中毒(chronic toxicity)长期应用引起 的毒性反应，多发生在肝、骨髓、血液和内分泌系统。后遗效应(residual effect)停药后血药浓度已降至最低治疗浓度(阈浓度) 以下时残存的药理效应。有些是短暂的，如巴

5、比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象； 有些是持久的，如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退继发反应(治疗矛盾)：继发于药物治疗作用后的不良反应。是治疗剂量下治疗 作用本身带来的间接结果，如二重感染。变态反应(allergic reaction):机体受药物刺激，发生异常的免疫反应，与药 物的药理作用和剂量无关的一种免疫反应。也称过敏反应。非肽类药物作为半抗原与 机体蛋白结合为抗原后，经过 10 天左右的敏感化过程而发生的反应。特异质反应(idiosyncrasy):少数病人对某些药物特别敏感，对药物反应与常人 不同，反应更强烈，持续时间特别长，但与药物固有的药理作用一致，反应程度与剂

6、 量成正比，药理性拮抗药可能有效；或者有些病人对某些药物耐受，超过常人用量的 数十倍也不见效。这种反应不是免疫反应，这些病人往往具有遗传缺陷。如对琥珀胆 碱发生特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏所致停药反应(withdrawal reaction)(反跳现象)停药后原有的病情复发或加重， 如可乐定依赖性(dependence)长期应用某种药物后造成的一种强迫要求连续或定期使 用该药物的行为或其他反应，其目的在于感受药物的精神效应或避免停药造成身体不 适 生理依赖性:又称躯体依赖性，成瘾性，是中枢神经系统对长期使用的药物产生 一种身体适应状态，一旦停药将出现一系列生理功能紊乱，称为戒断综合征

7、。从而病 人要求继续服药的现象 精神依耐性(习惯性)心理依赖性，多次用药后使人产生一种愉快满足或欣快 的感觉，并且在精神上驱使该用药者具有一种要周期的或连续用药欲望，产生强迫性 用药行为，以便获得满足或避免不适感。zy2005-l-060 .药物的副反应是A.难以避免的B.较严重的药物不良反应C.剂量过大时产生的不良反应D.药物作用选择性E.与药物治疗目的有关的效应答案：A解析：副作用是在治疗剂量时出现的一种反应，多数很轻微，这是因为药物选择性低，是一种难 以避免的反应。zy2002-l-053有关药物的副作用，不正确的是A.为治疗剂量时所产生的药物反应B.为与治疗目的有关的药物反应C.为不太

8、严重的药物 反应 D.为药物作用选择性低时所产生的反应E.为一种难以避免的药物反应答案：Bzl2005-1-028 药物的副作用是指A.治疗量时出现的与用药目的无关的作用B.用量过大或用药时间过长出现的对机体有害的作 用 C.继发于治疗作用后出现的一种不良后果D.与剂量无关的一种病理性免疫反应E.停药后血药浓度降至阈浓度以下时出现的生物效应 答案： Azl2004-1-028 引起药物副作用的原因是A.药物的毒性反应大B.机体对药物过于敏感C.药物对机体的选择性高D.药物对机体的作用过强E.药物的作用广泛答案：Ezy2008-1-050 对药物的毒性反应叙述正确的是A.其发生与药物剂量大小无关

9、B.其发生与药物在体内蓄积无关C.是一种较为严重的药物不良 反应D.其发生与药物作用选择性低有关E.是一种不能预知和避免的药物反应 答案： CZ12006-1-028 .关于药物毒性反应的描述，正确的是A.与药物剂量无关B.与药物的使用时间无关C. 一般不造成机体的病理性损害D.大多为难以预知的反应E.有时也与机体高敏性有关答案：E注意：过敏性体质病人和敏感性过高=机体高敏性不是一个概念。陷阱第二节 药物剂量与效应关系剂量-效应关系(dose-effect relationship)药理效应与剂量在一定范围内成比例浓度-效应关系(concentration-effect relationshi

10、p)药理效应与浓度在一定范围内成比例一、量效曲线(dose_effect curve)：以效应强度为纵坐标、药物浓度或剂量为横坐标作图表 示量效关系的曲线。【量效曲线的种类】1量反应(graded response):药理效应强弱有的是连续增减的量变如血压的升降、平滑肌舒缩 等，用具体数量或最大反应的百分率表示。以药物剂量或浓度为横坐标，以效应强度为纵坐标作 图，可获得直方双曲线A,如浓度改为对数值则为对称S形曲线B。AB246810 12142 4 6R曲线上指标：最大效应/效能(maximum efficacy,EmaX入：纵坐标 药物所能产生的最大效应，继续增加浓 度或剂量而效应量也不再

11、继续上升时的反应强度。它反映药物的内在活性，是临床选用药物的主 要决定因素。达到Emax后效应不再随着药物剂量的增加而增强效价强度(potency):横坐标 能引起等效反应(一般采用50%的效应量)的相对浓度或剂 量，其值越大，说明需要更大的剂量达到50%的效应，所以药物的强度越小。2. 质反应(all-or-none response或quan tal response)有些药理效应表现为反应性质的变化， 只能用全或无，阳性或阴性表示，如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验 标本以阳性率表示。以剂量或浓度为横坐标，以各个用药剂量组阳性反应百分率为纵坐标， 按药物浓度或剂量区段

12、出现阳性反应频率作图得a (频数分布曲线)P28图3-3研究对象为一个 群体量(效应为死亡时称半数致死量)。反应数()半数致死量(median lethal dose,LD )质反应中引起50%动物死亡的剂量50二. 【量效曲线的意义】1. 为临床用药提供参考数值：阈剂量(threshold dose)即最小有效量(minimal effective dose)指刚开始出现药效的剂量; 小于此剂量的药物不能产生效应(有作用，但不显现效应)有效量(effective dose)或治疗量(therapeutic dose)比最小有效量大，而比极量小，比最 小中毒量更小；对机体产生明显效应，但不引起

13、毒性反应的剂量最小中毒量(minimal toxic dose)引起毒性反应的最小剂量中毒量(toxic dose)引起毒性反应的剂量致死量(le thal dose)比中毒量大，能引起死亡的剂量2. 药物安全性的评价指标：治疗指数(therapeutic index, TI) : LD /ED，表示药物的安全性，其值较大者比较小者安5050全。(理解：TI大则LD较大，也就是要引起半数动物死亡的药物剂量要大，所以安全；TI大50则ED较小，也就是引起半数动物出现反应所需的剂量小，用药少，所以安全些)50安全范围 ED与LD之间的剂量距离，越大越安全，有时用ED与LD之间的距离表示955991

14、3. 【两种S型曲线(量效关系)比较】量反应S型曲线质反应S型曲线反映对象Logc，反映效能Logc，反映阳性率曲线类型据Clark学说(受体占领学说)基本公式常态曲线累积的直方双曲线参数表示强度：KD，EC50，PD2，PA2 表示效冃能: Emax， aED50， LD50， ED99, LD1意义说明配体受体的竞争性关系(完全激动药，部 分激动药，竞争性拮抗药)及非竞争性关系安全性指标：治疗指数，安全范围第三节 药物的作用机制大多数药物的作用来自于药物与大分子之间的相互作用，这种相互作用引起机体生理、生化功 能的改变。药物作用机制(mechanism of action)是研究药物为什么

15、起作用，如何起作用和在 何处起作用(包括其作用靶位，初始反应，中间环节等)的，其作用部位就是药物作用的靶点，而 药物作用靶点涉及生命代谢活动过程所有环节。1. 理化条件的改变 2.参与或干扰细胞物质代谢过程3.作用于细胞膜的离子通道4. 对酶的影响 5.影响递质释放或激素分泌6.作用于受体第四节 药物与受体一、受体的概念与特性受体(receptor) 类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某些微量化学物 质并结合，通过中介的信息放大系统，触发后续的生理或药理效应。配体(ligand)能与受体特异性结合的体内或体外物质，也称第一信使【受体的特性】1. 灵敏性(sensitivity)2.特异性(specificity)3.饱和性(saturability)4.可逆性(reversibility)5.多样性(multiple-variation)二. 、受体的类型1. 细胞膜受体：G-蛋白偶联受体：一类由GTP结合调节蛋白(G蛋白)组成的受体超家族，可将配体带来的信号 传送至效应器蛋白，产生生物效应配体为多种神经递质如Ach、Adr、is,5-HT,ACTH，通过激活 G-蛋白(Gs Gp)，改变第二信使而起作用配体门控离子通道受体：配体与受体结合后，受体变构使