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1、于世亮生物学二班M120110264综述促肾上腺皮质激素在鱼类中的应激反应摘要 激素的应激反应在脊椎动物的生理机能中是非常关键的。应激激素皮质醇是激素应激程序的 最终产物，它指导着能量流向最合适的位点，这些位点的内稳态可能或者已经处于紊乱。在 这个连续的适应过程中其关键作用的是从下丘脑的细胞核前视叶（NPO）分泌的促肾上腺皮 质激素释放因子（CRF）,由垂体分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）还有由头肾（等同于 鱼的肾上腺）的肾间细胞产生的皮质醇。CRF是有关多肽类大家族中的一员，信号通过肾 上腺皮质释放因子的特异性亚基受体作用于主要的和次要的多肽。 CRF 是由一个独特的， 系统发育非常保守的
2、绑定蛋白携带的。促肾上腺皮质激素释放因子绑定蛋白（CRFBP）的功能 到目前为止仅限于推测,但是它的信使RNA和蛋白质的数量是主要的CRF系统活动的一个 重要指示，而且它的mRNA水平受抑制应激而改变的。此外，CRFBP的独特结构和大小为 系统发生学的研究提供了一个很好的工具，将促肾上腺激素释放因子这个系统追溯到十亿年 前。皮质素原产生后可以转变成为促肾上腺皮质激素和位于下丘脑的细胞核前视叶和ACTH 细胞远侧脑垂体部分的内啡肽，也可以转变成黑色素细胞刺激激素（MSH）和由脑垂体中 间的粗黑激素产生的乙酰化了的内啡肽。ACTH是这个快速应激条件下的主要促皮质激素。 在鲤鱼体内，在与其他鱼类长期
3、竞争压力反应条件下MSH是温和的，缺乏促肾上皮质的特 效（这与在头肾中缺乏黑皮质素-5受体是一致的）；由此，一个未知的肾上腺皮质的信号物 质在鲤鱼的中间部分有待被阐明。有关脑垂体细胞对CFR的控制已经有了有意义的观察。 CRF 刺激 ACTH 细胞，但是前提是只有当这些细胞经历一个温和的多巴胺能的阻断刺激。 由NPO产生的并且通过轴突迅速转运到脑垂体腺的脑啡肽，将CRF对MSH细胞的刺激转 变成对N-乙酰化的0脑非肽特异的抑制释放到试管当中（MSH的释放是不受影响的）。我 们猜测在长期的应激条件下一直观察到的血浆MSH的提高可能产生和取食还有瘦蛋白的处 理相关的主要行为。一项对BOLD-fMR
4、I的研究在一个范例中揭露了应激反应的功能解剖， 试验中鲤鱼被放置在一个水温骤降的环境中。在鲤鱼（和其他鱼类）中，激素的应激轴已经 在很早的生命阶段就被研究过，也就是围绕着孵化和包括下丘脑的、脑垂体的还有肾间信号 在内的在适应孵化生理机能在动态改变着的环境。对早期生命阶段应激的理解是非常关键 的，因为随之发生的皮质醇的提升可能会对活鱼和鱼的品质产生长久持续的影响 关键词促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），促肾上腺皮质激素释放因子绑定蛋白（CRFBP），促肾 上腺皮质激素释放因子受体1 （CRFR1）,促肾上腺皮质激素释放因子受体2（CRFR2），阿 黑皮素原（POMC），促肾上腺皮质激素（ACT
5、H），黑色素细胞刺激激素（MSH），血氧水 平依赖功能磁共振（BOLD-FMRI），核前视叶，脑垂体腺，头肾，一般的鲤鱼，幼体，水产 养殖1.介绍环境中发生着动态的反应，生存的关键在于脊椎动物能够改变自己的生理以适应不断变 化的环境。这样的话，脊椎动物就可能是依赖于一个看起来是生理学的、内分泌学的、免疫 学反应的连续的组分，这实际上就允许他们能够处理物理的、化学的、生物的干扰。鱼类， 通过复杂精致的鳃上皮细胞与它们的水环境亲密联系，一些不需要的化学物质和抗原可以轻 易的渗透进鳃上皮细胞，鱼类是具有发达的应激反应的第一类脊椎动物，这些应激反应包括 在内分泌应激轴（在适应鳃作为皮质醇主要的靶位点反
6、应中扮演关键角色）和免疫系统（消 除入侵抗原的关键）。内分泌系统和免疫系统的能够双向交流因此成为一个先决条件。事实 上，从分子生物学获得证据表明鱼类作为早期脊椎动物的代表，以上这些系统之间的大量的 化学信号已经存在并起作用。在这篇论题综述中，我们研究鲤鱼的内分泌应激反应。我们将 集中精力研究成年鱼类中的应激反应链的功能解剖还有CRF和POMC系统在应激反应中的 独特性。在成年鲤鱼中，我们能够使内分泌应激反应链的过程生动的显现出来，使用的技术 是血氧水平依赖功能的核磁共振成像（BOLD-fMRI）。早期的应激链活性是在对鲤鱼孵化的 调查过程中发现的。这篇简短的综述将我们的贡献反映在“促肾上腺皮质
7、激素释放因子的新 功能”的学术讨论会上，会议举行在波士顿的第十五届国际比较内分泌学大会上，时间是 2005 年五月；很显然这并不是一个详尽的综述，而是一个能够引起更深层次理解和讨论的 文件。2.成年鱼当中内分泌表达链的一些功能解剖这部分的焦点主要关于下丘脑NPO,脑垂体ACTH还有MSH细胞和头肾，这些地方能 产生皮质醇。应激反应中的下丘脑核接受大量来自感觉系统的输入信号，这些信号持续的显 示和评估鱼所处的内外环境。最终，许多信息都汇集到NPO,在这里整合后指导脑垂体ACTH 和MSH细胞去控制在受到刺激时肾间细胞和中央系统的调整。3促肾上腺激素释放因子（CFR）系统下丘脑核前视叶（NPO）中
8、产生CRF的细胞被认为在适应刺激的过程中扮演了重要的 角色。重要的是，其它的多肽，像精氨酸催产加压素（AVT），促甲状腺释放激素（TRH）， 还有阿黑皮素原衍生的 ACTH 和脑啡肽，这些都仅仅是这个过程中其他的一些角色。这些 多肽可能由相同的CFR发生细胞产生或者是从分离的细胞和细胞间通过突触交流产生的化 学信号产生或者是由特定的局部受体在神经受体细胞表达产生。任何对鲤鱼ACTH0-2的抗 体，都能识别ACTH分子（不是POMC前身或者MSH序列）的过程，我们证明在CFR细 胞附近的NPO细胞中ACTH的存在。ACTH在旁分泌模型中发挥功能调节NPO内CRF细 胞的活性，因此我们认为轴突束中
9、没有ACTH传送到脑垂体腺。旁分泌释放ACTH在NPO 中可以用单宁酸处理的组织使用免疫组织化学的方法在超微结构水平上加以证实，但是这类 研究并没有人做出结果。我们也不知道传入到这些 ACTH 生成细胞的物质。一个更加值得 深思且有吸引力的假说就是ACTH生成细胞是主要的脑啡肽资源。从POMC到ACTH产生 脑啡肽的过程，实际上，我们确实观察到脑啡肽正极轴向脑垂体靠近并最终进入。我们并不 能排除在向脑垂体腺运送过程中脑啡肽 N 末端的乙酰化。脑啡肽的乙酰化会导致阿片祥物 质活性的丢失，因为乙酰化的亚型使阿片祥受体失去了意义重大的的关键生物学活性，而阿 片祥物质受体是很好地控制脑啡肽水平所需要的
10、因为这些多肽是非常剧烈的生化物质。有一 个显著地发现就是当将试管中的紧张素加到鲤鱼垂体的MSH-细胞中时，脑啡肽改变对CRF 的反应：在这种条件下CRF抑制的是乙酰化的脑啡肽而不是MSH。很显然，对多肽的处理 和释放有一个不同的管理，存在于1 1比率的POMC前体中，这是一个垂体对下丘脑应激 信号反应的复杂部分。乙酰化的脑啡肽已经被指定在莫桑比克罗非鱼MSH的促肾上腺皮质 的行为中有潜在的作用。目前为止在鲤鱼中去证实这个概念的每一个实验都失败了，我们不 能证明黑皮质素-5受体的mRNA是头肾中MSH信号的载体。如果有任何成功案例的话， 就可以得到有关乙酰化的脑啡肽的特异性受体的信息。可能脑啡肽
11、的乙酰化的目的是阿片祥 物质受体拮抗物的产生。这样一来，有关鱼类皮质醇产生细胞中阿片祥物质受体的研究就开 始了。这个发现的结果就是乙酰化的脑啡肽对MSH促皮质激素细胞行为的可能性影响依赖 于阿片祥物质受体的拮抗行为。这样一个复杂的过程是真实存在的因为他已经在哺乳动物的 肾上腺皮质中得到证明，束状带细胞通过一个独立的ACTH途径表达阿片祥m和k受体并 刺激皮脂类固醇的产生。乙酰化的脑啡肽特异的、活性的受体的研究有待深层的探究和实验， 这种受体可能存在就预示着对乙酰化脑啡肽的高特异性抗血清是能被合成的。这表明，乙酰 化的分子能被免疫系统高特异性的识别，因此，是一个已知的配体受体结合部分。NPO C
12、FR 细胞的轴突直接传入垂体腺。这和高等脊椎动物有所不同，高等脊椎动物中 下丘脑释放激素能自由的进入一个隆起阴影部分的流通通道。在鱼类和高等脊椎动物间存在 的一个重要的区别就是下丘脑释放激素在更高等的脊椎动物中是依赖目的受体表达探针的， 然而鱼类是典型的局限性释放（经由突触或者在神经衰弱中经由神经分泌进入传导）。这种 特征显示发射CRF的神经元分别存在于鱼类和高级脊椎动物的接受细胞当中。CRF信号最终被检测到有三种因子（图一）：CRF的结构，CRF结合蛋白（CRFBP） 的存在，还有 CRF 受体（已知的至少有两种， R1 是主要的受体）。鲤鱼是四倍体的鱼类， 在四号位置的脯氨酸（中性的）和丙
13、氨酸（偶极性）的两个CFR分子并不相同，这条成熟 的多肽链由41 个氨基酸脱水组成。由于这并不是一个保守的替换，疑问就是多肽是否逐步 转变从而行使不同的功能。毫无疑问，丙氨酸会给分子较少的刚性，使分子能轻易地转变成 三级结构。对这个主题的认识是前所未有的，但是从鱼类中信使mRNA的两个相似的POMC 复制可以看得出来，在用不同温度水温处理共同血缘的鲤鱼中的表达也是不同的。这表明即 使是多肽分子很小的不同可能产生适应生理学的优势，扩大鱼类的信号接收能力。同样的可 以将两个CRF保留在鲤鱼体内。鱼类和人类成熟CRF之间的高度序列特征证明在信号物质 的保守上一个有力的进化压力，这大约在四亿五千万年前
14、自从鱼类发生时就产生了。发生在 在四倍体鱼类的复制基因中的这个小的，但是意义重大的变化证实了从这个单独的物种观察 到的概念，近期鲤鱼中基因组的复制证明发生在一千六百万年以前。另外一个很热的实验假 说不同的CRF是否是在鱼类外围的器官（头肾，免疫系统，尾部的神经分泌系统，鳃）伴 随着一个特异的随体产生。CRF向ACTH细胞和MSH细胞的束状带发射。有趣的是，鱼类 的CRF可能是TSH的一种释放激素（就像鸟类通过CRFR2而不是CRFR1），这也证明了 甲状腺激素的调节。有趣的是，脑垂体腺的CRF信号能发挥结合和协调能力经由鱼的早期 阶段和成鱼的代谢控制皮质醇和促肾上腺激素控制新陈代谢和变态。这个
15、概念进一步证明促 肾上腺皮质激素和皮质醇转录因子之间的研究，也证明了像鲤鱼这么优秀的模式鱼为 CRF 系统这些方面的发生学提供的研究。我们目前筛选鲤鱼垂体腺的 CRFR1 和 CRFR2 mRNA 去看这个微环境是否可能是鱼类的“发明”。鲤鱼（其他鱼类）束状带内大量的CRF免疫反应性可能暗示NPO轴突在神经衰弱的血 管区终止，然后释放CRF达到次要目的。这个方案可以解释在鱼类血浆中CRF水平格外高 的原因。鱼类血浆中CRF是否是有一个结合蛋白伴随被一些作者怀疑，但是，考虑到对怀 孕的女人的状态这看起来违反直觉的：CRF到期的高水平表达由CRFBP缓冲以保护身体免 受过强的CRF信号。有意思的是
16、，鱼类的尾垂体是另外一个可能的CRF来源，他能决定鱼 类中过高的血浆水平；尾垂体是否也包含CRFBP有待进一步实验证明。鲤鱼，河豚，还有 所有相类似的鱼类，产生CRFBP调节CRF生物活性或者作为一个储存库起作用。这项研究 的动力来自于从人CRFBP抗血清得到的数据，这就使我们能证明在鲤鱼的下丘脑和垂体中 用Western印记杂交可以提取35.8kDa CRFBP。接下来将要讨论的是，在系统发育中CEFBP 被很好地保护这说明杂交反应是建立在这些观察的基础上的。在鲤鱼中,CRFBP是由在NPO 边缘的一组分离的小细胞产生的。这些细胞的轴突参与到这些CRF生成神经元深入到脑垂 体腺。这就将 CRF 和 CRFBP 生成细胞当成鱼类中两种调节的目标（在高级脊椎动物中， CRF和CRFBP经常有相同的细胞产生）。抑制紧张会提升鲤鱼下丘脑中CRF和CRFBP的 mRNA 水平提升，导致在脑垂体腺神经末端两种蛋白的释放，就像用免疫组织化学技术控 制还有实验组织对比展示的，因此，我们必须考虑到两种蛋白质都存在于CRF信号系统当 中。
