检查内皮舒缩功能：NO, —个多功能的分子Peter Gene 等 Circulation 108:2049;2003自从80年代Furchgott等报道EDRF以后，＞20年以来它刺激了 大量积极的研究，企图探明内皮的基础生物学以及它在临床疾病中的 重要性学者们已确认出EDRF是NO,内皮细胞的eNOS将L-精 氨酸变为NO, eNOS是NOS3基因的产物，除了本能地产生NO外， 该酶还在许多生理学的激动剂，切应力和药物的刺激下增加NO的合 成内皮的许多保护性功能是通过NO介导的，它抑制促炎细胞因子、 化学因子和白细胞粘附分子的表达，限制血管召募白细胞，它抑制血 管平滑肌增殖和血小板粘附聚集NO还抑制组织因子（在使动脉粥 样斑块易破，形成血管内血栓中，此分子起关键性作用）的生成在 诸危险因子作用下和实验性动脉粥样硬化中见到，内皮产生的NO失 去生物活性时，内皮表型还有其他改变，后者使内皮更易收缩，血栓 形成，炎症及在血管壁增殖这样，内皮功能不良有造成人体动脉粥 样硬化进程中诸种关键事件的潜能健康及动脉粥样硬化时的NO:与危险因子及血的力应激的关系乙酰胆碱使正常的心外膜冠脉扩张，但使已患动脉粥样硬化（经影像 证实）的冠脉收缩，提示内皮功能不良。
其他如流量-介导的血管扩张、 交感神经活化、5-羟色胺、二磷酸腺苷（ADP）等亦刺激NO释放 动脉粥样硬化的最早阶段，内皮-依赖的血管扩张丧失事实上这与 各种已知致动脉粥样硬化的危险因子有关（包括几种脂质异常、高血 压、糖尿病、吸烟、增龄、绝经、早发性动脉粥样硬化家族史和高同 源胱氨酸血症）实验已证明，健康人在危险因子的作用下，内皮是 致动脉粥样硬化危险因子损伤的一种直接而敏感的靶的例如，给病 人同源半胱氨酸的前体蛋氨酸，同源胱氨酸血水平升高、饲动物以高 脂饲料，产生脂蛋白残余颗粒，或滴注葡萄糖，提高血糖水平模拟糖 尿病的高血糖，仅数小时，内皮的扩血管功能低下；血动力学切应力 异常亦使内皮功能低下，冠脉分叉处易于发生动脉粥样硬化，而在此 之前已见内皮-依赖的扩血管不正常虽然大的动脉粥样硬化性狭窄能限制血流量，但回应代谢及其他刺激, 机体分秒之间的调节一般通过阻力小动脉完成虽然典型情况下，这 些小血管没有动脉粥样硬化，但危险因子亦损伤这些小血管的内皮- 依赖性血管扩张，因此亦参与心肌缺血此外，几种外周血管亦曾查 出内皮功能不良据此就提出了下述认识：内皮功能不良是普遍地见 于整个体循环这样就可以通过容易检查的血管床来测试内皮功能。
人体内皮-依赖扩血管功能的评估如Ludmer等所介绍，可以通过浓度逐级递增的乙酰胆碱或其他激 动剂之后的量化冠脉影像，测心外膜冠状动脉的舒、缩反应，评估内 皮功能；同时可以用多普勒流量评估冠脉阻力血管的内皮功能与其 他内皮功能评估方法比较，此种方法被认为是金标准要探明冠心病 人冠脉病理生理及心肌缺血之间关系的框架时，此方法尤其有用此 方法只宜用于临床有做心导管指征的病人可以用血压计与动脉内滴注内皮-依赖激动剂和选择性药物探针测前 臂血流量，评估前臂阻力血管的内皮功能此方法主要应用于一些阐 明人内皮功能不良基础机制的研究由于需要用动脉内导管，所以未 能较广泛应用用高分辨率超声评估肱动脉的内皮-依赖、血流量介导的血管扩张， 为评估内皮功能提供了完全无创的方法它利用反应性充血时血动力 学切应力增加刺激NO释放，可以用于无症状，无做导管指征的人群 影响冠脉内皮功能的一些致动脉粥样硬化危险因子亦同样影响肱动 脉的内皮功能但同一病人接受这种检查时，两者的符合仅为中等 但流量-介导的血管扩张的程度取决于造成反应性充血的具体方案， 目前不同的中心互不相同最后，该种方法的signal-to-noise ratio 相对地差，这反映肱的动脉大小不同以及血管超声的分辨率不同。
虽 然有这些局限性，此方法用于比较同一单位的不同病人人群，用于评 估治疗前后或隔一段时间后对干预反应的评估，尤其有用监于取决于超声的流量-介导扩血管的上述局限性，学者们正在继续 研发较好的无创方法检查内皮功能例如，相继报道的一些研究反映 其他的一些无创方法，如指尖搏动动脉音调计和动脉僵度的测量内皮功能与临床预后 人们推测NO具有抗动脉粥样硬化作用，得到几项临床研究的支持 曾有学者报告，携带eNOS的多态性（减低该酶的活性）的人，心 肌缺血或梗死的发生率较高接受心脏移植者中，移植后冠脉内皮不 良者冠脉粥样硬化加速曾有几项研究探讨内皮功能试验能否预告动脉粥样硬化的临床预后 用几种不同方法测试冠脉和外周动脉的内皮功能，见到内皮功能不良 者与内皮功能完好者比较，随访时不良心血管事件多得多，内皮功能 测试的这种预告日后事件发生的能力独立于其他已知危险因子虽然 值得注意，这些观察有明确的局限性；它们大多为少数几个实验室各 种不同研究方案选入病人的临床预后回顾性检查，因此可能无法应用 于大量人群；此外，因为各项研究发生的事件数量均很少，故典型情 况下，复合终点中包涵着硬终点和软终点虽然如此，这些研究的一 致性和完整性提示内皮功能评估能够提供有用情况，反映日后的心血 管事件。
治疗干预与内皮功能由于内皮功能不良在动脉粥样硬化及其并发症中起十分关键性作用， 学者研究过大量逆转内皮功能的方针一些短期的研究曾反映，多种 机制不同的干预均改善内皮功能：包括纠正脂质异常、抑制ACE或 AT1受体，戒烟、运动和诸种膳食干预，而在临床预后研究中，所 有这些干预均曾反映减少心血管事件表1.支持内皮功能测试具有预后意义的临床研究研究人群血管床内皮功能试验病人数随访（月）临床事件A1 Suwaidiet alCAD冠脉 阻力 血管乙酰胆碱15728MI、血管死亡、 血运重建CHFSchPchingeret alCAD心外膜冠脉乙酰胆 碱和流 量-介 导的扩血管14792MI、血管死亡、血运重建，不稳定心绞痛，缺血性脑卒中Halcozet alCAD心外 膜冠 脉和 阻力 血管乙酰胆碱30846MI、血管死亡、不稳定心绞痛，脑卒中Per ticomeet al高血压前臂 阻力 血管乙酰胆碱22532心血管、脑血管、外周血管Heit zeret alCAD前臂 阻力 血管乙酰胆碱28154MI、心血管死 亡、缺血性脑卒 中，血运重建Neun teuflet alCAD肱动脉流量-介导扩张7360MI，血运重建Gokee et alPAD肱动脉流量-介导扩张1871心血管死亡、MI、不稳定心绞痛、脑卒中Modenaet al高血 压、绝经后肱动脉流量-介导扩张40067心血管事件Gokeeet alPAD肱动脉流量-介导扩张19914心血管死亡、MI、不稳定心绞痛、脑卒中Targonski et al危险因子但冠脉正常冠脉 阻力 血管乙酰胆碱50316脑血管事件在药物研发过程中，典型情况下，临床预后试验一般需要数千病人, 需多年才能完成，且费用贵得惊人。
因此在决定大型临床试验中应包 括何种药时，像内皮功能试验等替代终点就很具吸引力观察到一种 干预改善一组病人的内皮功能提示该种干预亦减少心血管危险，说明 内皮功能试验有希望区分能治疗的有回应者与无回应者Modena 等观察到，病人开始抗高血压治疗后，肱动脉流量-介导的血管扩张 改善，与内皮功能持续不正常者相较，心血管危险亦同时降低但该 项研究缺乏标准化的干预，尚需进一步研究，以期证实内皮功能测试 在这方面的用途最后，内皮功能并不一定能正确地预告远期预后例如绝经后妇女用 激素替代治疗，外周和冠脉总是见到内皮功能改善，但一级、二级预 防的临床试验均证明结果阴性鉴于动脉粥样硬化病因机制的复杂以 及多种可能的干预效应，似无某一个替代终点能够单独地完全预告临 床结局因此，研发动脉粥样硬化药物，有赖于有一组替代终点，分 别测试该药物对该病各关键方面的影响，包括内皮功能炎症、血栓形 成、斑块消退等内皮功能测试用于健康的人的冠心病危险评估很值得注意的是，内皮功能有可能用于病人的危险分层传统的和晚 近识别的危险因子只解释心血管事件（如MI或心血管病死亡等）危险 估计的一部分遗传因子和其他尚未识别出的环境因子可能亦起一定 作用。
因为内皮可能是个整合各种传统的和尚未认识的危险因子的靶 标，有人曾提出它可能成为动脉粥样硬化危险的晴雨表这样，研究 内皮功能可能对个体病人危险评估及治疗提供指引C-反应性蛋白， 炎症的一个生物标志，在这方面晚近得到有限度的认可某种生物标 志进行常规筛查涉及医疗裨益及费用等问题因此，每种有成为生物 标志可能的检查都要经过十分认真的测试（如表2所列）目前宜用 有创及无创的内皮功能测试方法探究血管病机制；通过多个研究组病 人的研究，对新治疗可能的应用有进一步的洞察但内皮功能测试作 为具体病人生物标志并未能符合表2所列的多数条件,所以还有大量 的工作要做目前正在研发较简单的内皮功能测试方法，可能证明它 们的应用能有所帮助总结在阐明人内皮功能不良生物机制，它与动脉粥样及其临床表现的关系, 研究反映内皮功能不良与日后的临床事件有关系，更增了它的重要性 内皮功能测试可能为制药工业的新药发现和研制提供有用的靶标还 需进一步研究，以期明确内皮功能测试在危险分层和有关一般健康者 治疗决策方面的作用表2.外观健康者心血管危险的评估：提出新试验的最佳特征试验的本质•应简单、无创、可购得、经济-实惠•可以重复、国际标准化、能够预告危险预告危险的能力•经前瞻性研究肯定其预告危险的能力•应有人群正常值•结果应能推广应用于各种人群与已肯定的一些试验的关系•新的试验应在已肯定的传统试验基础上另有其进一步的预告意义•在提高中-低度危险者的评估方面尤其有用作为一个替代终点•应有供筛查新药研制之用途•应能识别出能受益于治疗的具体病人•新的测试中的一项改进应能预告临床事件的减少。