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1、Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more.-author-date多索茶碱对支气管平滑肌的作用解读多索茶碱对支气管平滑肌的作用解读多索茶碱对支气管平滑肌的作用提要报道了一个新的嘌呤类衍生物多索茶碱的主要药理作用。体内外实验表明该药具有很强的抗支气管痉挛作用，其作用比氨茶碱强。拮抗组织胺对豚鼠气管的收缩作用，其IC50为1.2610-4mol/L。该药也有明显的镇咳作用；而对肠肌、心脏和CNS作用较弱，对呼吸系统的选择性高。主要用于治
2、疗支气管疾病。 关键词多索茶碱支气管痉挛镇咳拮抗参数半数抑制浓度多索茶碱(doxyfylline,DL)是茶碱(aminophlline,AL)的衍生物，在7位上引入了一个二氧戊环。分子量266.26，微溶于水。现对国产多索茶碱进行体内外试验，探讨其支气管平滑肌、心血管、中枢神经系统的影响，了解该药的作用特点。1实验材料多索茶碱(广东兴会市制药厂，批号950101)；氨茶碱注射液(重庆制药六厂)；磷酸组胺(中科院上海生物化学研究所)；氯化乙酰胆碱(上海试剂三厂)；枸橼酸(成都化学试剂厂)。昆明种小鼠、豚鼠、杂种犬(华西医科大学实验动物中心)一级动物，合格证号，川实动管质第67号。LMS-2B型
3、二道生理记录仪(成都仪器厂)；CS-501型超级恒温器(重庆实验仪器厂)；XDH-3型心电机(上海医疗仪器厂)。2方法与结果2.1DL对豚鼠离体气管片的舒张作用豚鼠12只分为二组，实验时将豚鼠击毙，立即取出气管，在盛有克-亨氏液的平皿中制作气管片，每片35个软骨环，4片连成一条标本。将标本放入盛有克-亨氏液的离体器官浴槽内，下端固定于玻璃通气钩，上端用线连接至张力换能器，以平衡记录仪记录气管舒张曲线，恒温(370.1)，持续供给O2 95%CO2 5%，初始负荷1g，平衡60min，在此间换液4次。然后累积法加药。第1组加入多索茶碱溶液使浴槽内累计浓度分别为310-6、110-5、310-5、
4、110-4、110-3mol/L，第2组加入氨茶碱溶液，使浴槽内累计浓度分别为110-5、310-5、110-4、310-4、110-3、310-3mol/L；每次加药均在前一个剂量达到最大舒张效应后立即加入。以最大累计量达到的最大效应为100%，计算每次给药的反应率。并将反应值经机率单位转换，药物浓度为对数值，回归求得拮抗参数(PD2，n=6)见表1。Table 1Effect of DL on isolated bronchi pieces of guinea pigDrug concentration(mol/L)Dilatation(%)DLAL310-65.282.18110-514
5、.504.819.004.38310-536.508.7121.837.83110-467.839.9534.8311.43310-483.678.7863.5010.39110-396.672.6684.008.25310-395.833.37PD24.283.80从表1中可见DL对离体豚鼠气管平滑肌有显著的舒张作用，其PD2值为4.28。2.2DL抗组胺对离体气管片的收缩作用豚鼠12只，分为两组，按“2.1”项下制备豚鼠离体气管标本，平衡60min后，加入310-2mol/L磷酸组胺0.1ml(浴槽内浓度为110-4mol/L)，待收缩达稳定后以累积法加药，第1组加入多索茶碱溶液使浴槽内累
6、计浓度分别为310-5、110-4、310-4、110-3mol/L；第2组加氨茶碱溶液，使浴槽内浓度分别为110-4、310-4、110-3、310-3mol/L。以回归法求出半数抑制浓度(IC50)见表2。 Table 2Dilatation effect of DL on histamine (10-4mol/L in final concentration) systolic bronchi pieces isolated from guinea pig(n=6)Drug concentration(mol/L)Dilatation(%)DLAL310-57.533.07110-446
7、.676.929.354.83310-485.175.1240.295.38110-393.233.3480.145.40310-394.503.08IC501.2610-44.3010-4表2表明，多索茶碱对组胺引起的痉挛状态下的豚鼠离体气管片显著的舒张作用较AL约强3.4倍。2.3DL对组胺和乙酰胆碱致喘的作用实验前一天，取体重150200g豚鼠，雌雄均有，置喷雾箱内，以53.2kPa的压力喷入2%氯化乙酰胆碱和0.1%磷酸组织氨等容积混合液20s，喷雾停止后，在2min内跌倒的豚鼠为合格动物。实验时取合格豚鼠64只，随机分为八组，每组8只。第1组灌服0.5%CMC溶液10ml/kg，第2
8、5组分别灌服DL 5、10、20、40mg/kg，第68组分别灌服AL 20、40、80mg/kg。服药50min后，将豚鼠分别置于喷雾箱内，按前述条件喷雾，观察每只豚鼠的引喘潜伏期，比较用药前后变化(表3)。结果经孙瑞元教授主编的NDST计算机统计程序统计处理，DL在5mg/kg时能明显延长豚鼠的引喘潜伏期(与阴性对照组相比P0.01)，随着剂量增加，该作用加强，在剂量达40mg/kg时，其引喘潜伏期增长了330.74%。其ED50为12.09mg/kg，而AL的ED50为38.88mg/kg。 Table 3Anti-spasm effects of DL(n=8)Groupslatenc
9、y time(sec)prolonged time(sec)prolonged(%)ED50(mg/kg)before ad.after ad.172.6314.2674.3815.581.753.322.41276.5013.97111.6018.2635.1324.40*45.92374.1321.10146.5032.8075.2328.75*101.48473.8811.31210.5626.20136.6325.43*184.9312.09574.0013.61318.7561.51244.753.32*330.74672.3811.20106.1311.9733.7520.01*4
10、6.63773.3616.19168.8819.9795.5023.65*130.1838.38875.6310.88275.6371.03212.5079.60*280.97*P0.01 ad.administration2.4DL的镇咳试验取体重200250g豚鼠，雌雄皆有，实验前一天以枸橼酸喷雾法进行预选，将5min内咳嗽次数少于10次的弃除。取合格的豚鼠70只，随机分为七组，每组10只。第13组分别灌服用DL 100、50、25mg/kg。第45组分别灌服AL 100、50mg/kg，第6组灌服可待因5mg/kg；第7组灌服0.5% CMC溶液 10mg/kg。30min后，再分别将豚
11、鼠置于喷雾箱内，以79.8kPa的压力喷入17.5%枸橼酸溶液，喷雾1min，观察记录咳嗽潜伏期和5min内的咳嗽次数，并进行统计处理(表4)。Table 4Inhibition effect of DL on cough of guinea pig induced by citrate(n=10)GroupsLatency time of cough(s)Number of cough (in 5min)SDPSDP1118.313.20.019.11.910.012102.312.10.0511.61.340.05394.312.80.0514.82.50.05496.616.20.051
12、5.72.000.05590.16.90.0515.53.920.056138.117.00.015.01.820.01790.58.6-16.12.84-DL在50mg/kg时能延长枸橼酸所致豚鼠咳嗽反应的潜伏期(P0.05)，并能明显的减少咳嗽次数(P0.05)。在100mg/kg时其作用加强(P0.01)。AL在50和100mg/kg时均无明显的镇咳作用。可待因在5mg/kg时有明显的镇咳作用，其作用比DL 100mg/kg时的作用还强。试验表明DL有一定的镇咳作用，但作用远弱于可待因。2.5DL对小鼠自发活动的影响取体重1822g健康昆明种小鼠100只，雌雄各半，随机分为5组，第13组
13、分别口服给予DL 10、20、40mg/kg；第4组口服给予AL 20mg/kg；第5组口服给予0.5% CMC溶液25ml/kg。给药后1h，观察各组小鼠的一般行为、活动等，并将小鼠在10min内的活动次数作统计处理(表5，n=20)。 Table 5Effect of DL on autonomic motor activity in miceGroupsnumber of motor activity(per 10 minute)114923.2215830.5316235.8419838.4514538.3结果给予DL的各组动物的行为、姿势、步态等与给药前一样，未出现异常，其小鼠自发活
14、动次数与阴性对照组相比无显著性差异(P0.05)，而给氨茶碱的动物自发活动明显增加。2.6DL对麻醉犬血压、心率及心电的影响取体重1014kg的健康家犬12只，雌雄皆有，分为四组，每组3只。实验时用3%戊巴比妥钠溶液麻醉犬，手术暴露颈动脉及气管，分别作动脉插管及气管插管，二道生理记录仪联接，记录血压。并用心电机记录心电变化情况。待记录正常血压及心电后，立即给予受试药物，第13组动物分别灌服DL 10、20、40mg/kg，第4组动物灌服0.5% CMC溶液10ml/kg。随后分别记录给药后0.5、1、3、4h的各组动物血压和心电。试验结果表明，给DL后，对麻醉犬的收缩压、舒张压、心率及心电的各项指标均无明显影响，与用药前或阴性对照组比较均无显著性差异(P0.05)。 3讨论DL对离体豚鼠气管平滑肌有明显的舒张作用，能拮抗组胺对离体豚鼠气管的收缩作用。在5 mg
