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1、拉米夫定的生产工艺设计目院业级名题学专班姓学号：时间：202010060103101专业课程设计化学化工年院6月28日化学工程与工艺化工1003李首雁教师杨辉琼、阳海、刘华杰专业课程设计任务书一、设计时间2013 年 6 月 17 日-2013 年 6 月 28 日（第 17 和 18 周）二、设计题目拉米夫定的生产工艺设计三、设计的目标化合物本次设计的目标化合物为拉米夫定，结构式如下：四、设计任务1 、根据所给目标化合物设计一条合理的合成路 线，并给出文献支持。2、设计相应的工艺流程（要求有方框流程图）， 并对工艺流程操作进行简述。五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计 任
2、务，查阅有关文献、设计规范、手册等资料，独立按 时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析 和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计 方法和计算方法，设计方案要正确，步骤要清楚、简 练；设计说明书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁， 图纸表达内容完整、清楚、规范。六、课程设计进度安排序号设计内容所用时间1查阅文献资料2天2设计合成路线，给出文献支持2天3设计相应的工艺流程（方框流程图）， 并对工艺流程操作进行简述4天4编写设计报告书2天合计10天七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格 5 级记分制。评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完 成
3、设计的工作能力。目录一、目标化合物的概述 1二、目标化合物已有合成路线简介 2三、目标化合物已有合成路线优劣分析 4四、目标化合物新合成路线设计 6五、拉米夫定步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述 8六、总结 9参考文献 10一目标化合物的概述1.产品名称及理化性质通用名称：拉米夫定，Lamivudine, 3TC商品名：贺普丁CA 登记号：134678. 17-4分子式： C8H11N303S分子量： 229. 26化学名称：（2R-顺式）-4氨基-1-（2羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基）-1H- 嘧啶-2-酮开发商：葛兰素威康英国行动有限公司1996年1月在美国首次上市,现已在100多个
4、国家上市, 1999年拉米 夫定制剂通过中国食品药品监督管理局（SFDA）的批准，进入市场，商 品名为贺普丁。拉米夫定口服液、片剂保护期于2006年10月终止,制 备方法专利保护期于2014年终止。我国可通过强行仿制手段进行生 产。拉米夫定是特异性抗病毒药物，对人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病 毒均具有显著的抑制活性，是治疗艾滋病和乙型肝炎的重要药物，是 著名的“鸡尾酒疗法”中重要的组份。迄今为止拉米夫定在全球范围内 进行了大量的临床实验，结果表明，应用拉米夫定后，慢性乙型肝炎 HBV的DNA转阴率很高，肝功明显改善，肌纤维化的进展比安慰组 慢。其不良反应有上呼吸道感染样症状，如头痛、恶心、身体不
5、适、 腹痛和腹泻等。二、目标化合物已有合成线路简介拉米夫定主要有以下三种合成方法:2.1 合成路线一1巯基乙醛和苯甲酰氧基乙醛反应后，得2-苯甲酰氧甲基-5-甲氧基- 1， 3-氧硫杂环戊烷，与硅烷保护的胞嘧啶反应，得两对顺式和反式异构体，柱色谱分离出JII雨式产物，脱保护，将2-羟甲基磷酸化，得 到的产物用5核酸酶选择性脱磷酸得拉米夫定。OMe2合成路线二3HSCH2COH+ BzOCHCHO2.2以1， 4-二噻烷-2， 5-二醇为原料，与水合乙醛酸反应，得反式5- 羟基-1， 3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸，与醋酐反应后，经重结晶分离出反 式乙酰化产物，与L-薄荷醇反应得一对反式产物(5R)
6、-乙酰氧基-1，3- 氧硫杂环戊烷-(2R)-羧酸L-薄荷醇酯和(5s)-乙酰氧基-1, 3-氧硫杂环戊 烷-(2s)-羧酸L-薄荷醇酯，经重结晶得到单一异构体(5R)-乙酰氧基-1, 3-氧硫杂环戊烷-(2R)-羧酸L-薄荷醇酯，再与用二甲基叔丁基硅保护 的胞嘧啶反应-得到(5S)-(胞嘧啶-1-基)-1, 3-氧硫杂环戊烷-(2R)-羧酸 L-薄荷醇酯，最后用氢化铝锂还原得目标化合物拉米夫定。OAC2.3 合成路线三4以琉基乙酸为原料，与水合乙醛酸反应生成1, 3-氧硫杂环戊烷-5-酮-2-羧酸，与L-薄荷醇反应，得1, 3-氧硫杂环戊烷-5-酮-2-羧酸L- 薄荷醇酯，还原得5-羟基-1
7、, 3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯，乙 酰化后经重结晶分离出(5R)-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-(2R)-羧酸 L-薄荷醇酯，再与硅烷化的胞嘧啶在三甲基碘硅烷催化下反应，氢化 铝锂还原得产物拉米夫定。oh OHOOHHSCH2CO2HHOO三、目标化合物已有合成线路优劣分析对于工业合成光学活性化合物来说，影响其经济效益的基本因素 有如下六点：1.原料的成本；2.拆分试剂及催化剂的成本；3.化学产 量、光学产率及仪器设备的容量； 4.无效对映体外消旋化的难易程 度； 5.反应总步骤数； 6.拆分步骤在整个全合成反应中的先后位置。 在上述六方面中，不容忽视的是第六方面。从经济角度看，
8、拆分（或 不对称合成）这一步在整个全合成反应中进行得越早越好。因为外消 旋化的每一步势必带走50的反应物，拆分得越早，经济价值越高。工业合成光学活性化合物的重要性越来越得到人们的重视。首 先，光学纯度对生物活性具有重要作用。如何制备高效、低毒、低副作用的各种药物、农药、性诱剂、生长素等是向工业合成光学活性物 质提出的挑战。其次，只含单一对映体的各类合成物质势必大大减少 其对环境的污染作用，这也是环保方面所提出的重要课题。最后，从 经济角度看，提高产品的光学纯度，也即提高其经济价值。因此，光 学活性化合物的工业合成必将成为众人注目的焦点。路线一至三：有的拆分步骤靠后；有的原料不易得到；有的步骤
9、较长；有的需要使用价格昂贵、毒性较大的原料；有的中间体及产物 的分离难以工业化。四、目标化合物新合成线路设计该路线优点较多：原料易得、步骤较短、条件温和、收率较高。 该路线在合成工艺的第一步就引入手性助剂L.薄荷醇，可控的合成 了2位手性已定的五元杂环化合物，这是它优于其它路线的一个显著 特点。因此，选抒该路线在工艺上予以改进，使之更加适合工业化生 产8。以乙醛酸和L-薄荷醇为原料进行酯化反应，产物回流脱水后与1,4-二噻烷-2， 5-二醇反应，在三乙胺和石油醚的混合溶液中结晶， 得(2R, 5R)-5-羟基-1, 3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯，经氯化 亚砜氯化后，与三甲基硅烷保护的
10、胞嘧啶反应，在磷酸二氢钾溶液中 经硼氢化钠还原，并与水杨酸成盐，得(2R)-羟甲基-(5S)-(胞嘧啶-1- 基)-1， 3-氧硫杂环戊烷单水杨酸盐，最后在三乙胺作用下游离转化 为拉米夫定。OH HOSOC12+OH2NaBH/水杨酸C2H三乙胺+厂sO五、拉米夫定步骤工艺流程设计及工艺流程操作简 述1、工艺流程设计整个工艺总体上分为五个工段，包括酰胺化、酰胺酯化、甲基化、水 磷酸氢二钾溶解铵化和辛伐他汀制备五个单元反应，以及减压操作、水洗、萃取、蒸 馏、过滤、抽滤中空干燥等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示 单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生 乙醇醇硼氢化钾还原反
11、应Y，氢氧化钠-水2、工艺流程操作简述2三乙胺羟基乙酸L 乙醇 在装有搅拌器取分水器、温度计的三口烧瓶中物依次加入乙醛酸 溶，L-薄荷醇浓硫酸物晶正己烷，搅拌下减压回流脱水，冷却至室温，澤醇酯的制备硫酸结 UJIL lb弃去 酸氢钠的溶液，室习应甩滤饱和碳酸钠溶液调节pH,加入新配制的亚硫 ，分取水层，用正己烷洗，饱和碳酸钠溶液 调pH，滴加含有甲醛的水溶液，室温回收套，有白色固体析出，冰水浴 冷却，过滤，水洗，烘干得产品。丙酮洗涤2.2 2R，5R-5-羟羟加水洗涤米夫1定 3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯的制备反应瓶中加入乙酸、甲苯，搅拌，回流脱水。冷却至室温，加入 2,5-二噻烷-
12、1，4-二醇，搅拌，过滤，浓缩滤液，冷却，低温下滴加 三乙胺的正己烷溶液，所得悬浮液在下搅拌，过滤得白色固体。2.3 (2R, 5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1, 3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-薄荷醇 酯的制备。将2b H入到干燥DMF氯甲烷中，搅拌冷却，滴加氯化亚砜的二氯 甲烷溶液,继续搅拌,减压浓缩,冷至室温得氯化物。胞嘧啶,硫酸 胺和六甲基二硅胺烷于甲苯中加热回流，得到透明溶液。滴加三乙 胺，在维持缓缓回流条件下滴加上述反应所得的氯化液，用二氯甲烷 洗涤滴液漏斗，将得到的混合物加热回流，冷却，滴加三乙胺的水溶 液，悬浮液搅拌，滴加己烷，搅拌，过滤，用温水和乙酸异丙酯洗涤 固体，得灰白色
13、固体。2.4 拉米夫定的制备将磷酸氢二钾溶于水中，搅拌，加入无水乙醇，悬浮液搅拌滴 加含有25%氢氧化钠的硼氢化钾的水溶液，混合物搅拌，TLC法判断 反应终点，反应完毕，静置，分液，弃除下层溶液，上层溶液用盐酸 调pH,再用氢氧化钠液调pH,用甲苯提取除去L-薄荷醇，蒸干溶 剂，残余物加入水杨酸，加热至全溶，随后降温搅拌析晶，过滤得白 色固体，固体中滴加乙醇，升温溶解，全溶后加入三乙胺，溶液冷 却、析晶得白色固体，丙酮溶液沈涤。五、总结拉米夫定的工业化合成，采用乙醛酸和L.薄荷醇酯化得二羟乙酸 L-薄荷醇酯，通过优化反应时间、母液处理、带水剂和真空度等条 件，产品收率提高至80%以上。然后，二
14、羟乙酸L-薄荷醇酯与1, 4- 二噻烷-2, 5-二醇反应，通过改变反应时间和温度，反应产物(2R, 5R)-5-羟基-1, 3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯收率由73%提高至 78%。再经过氯化、糖苷化反应，改变反应催化剂，中间体(2R, 5s)- 5-(胞嘧啶-1-基)-1, 3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯收率和文献报 道持平，达到52。最后经还原得拉米夫定，通过改变还原剂，产品 收率达到80以上。拉米夫定总收率达到28.8。对产品本土工业化 生产具有积极的指导意义。三乙股作为辅助析晶溶媒和L-薄荷醇作为手性诱导溶剂起到了重要 作用。拉米夫定制备过程中投料需严格控制L-薄荷醇
15、的旋光度达到 48。，以保证成品的比旋达到要求。反应过程中三步产物在析晶过程 中采用了三乙胺作为辅助析晶的溶媒，三乙胺在拉米夫定合成过程中 对最终产品手性构型确立起到重要作用，直接影响到成品的质量(对 映体含量是否符合美国药典要求的标准)。参考文献1 张超,安晓霞,张志慧,杨渐飞.拉米夫定的合成.会议论文-2004.2 扈占坤，拉米夫定及组胺H3受体拮抗剂的合成学位论文2008.3 陈越磊，岑均达拉米夫定合成路线图解.J-中国医药工业杂志.2005,36(1).4 黄海舟.HIV逆转录酶、HBVDNA聚合酶抑制剂拉米夫定及衍生物的不对称合成研究.学位论文.2008.5 王先登，陈国华，熊成文，WANG Xian-deng, CHEN Guo-hua, .XIONGCheng-
