可治性罕见病—巴尔得-别德尔综合征一、疾病概述巴尔得一别德尔综合征(Bardet-Biedle syndrome BBS)是一种罕见的、常染 色体隐性和多系统受累的遗传病，是一类纤毛紊乱综合征，存在广泛的临床和遗 传学异质性本征表型常与Laurence-MoonBiedl( LMS)综合征重叠，两者均表现 为视杆一锥细胞营养不良、原发性性腺功能减退和智力缺陷两者不同的是 BBS 表现肥胖，多指(趾)畸形，而 LMS 尚可表现下肢有痉挛性轻瘫［1］BBS 临床上有 6 个主要缺陷：肥胖、智力落后、肾异常、多指(趾)、视 网膜变性和性腺功能低下有些病例尚有其他临床表现如代谢缺陷，心血管异常， 语言缺陷，听力丧失，高血压和糖尿病等本征属于纤毛紊乱综合征［2—4］人类 大多数细胞表面存在纤毛细胞纤毛与组织细胞发生和正常细胞生理有密切关系 纤毛功能是感受外部环境如机械运动、流动、化学、光合、声音等变化，将信号 传人细胞内，信号在细胞内传导通路涉及与胚胎组织形态，细胞增殖，分化密切 相关有些基因对各种细胞纤毛构造和功能有普遍影响，其基因突变可导致广泛 组织，器官异常BBS 的发病率地域差异较大．如北美、欧洲、北非发病率较低，为1／156 000〜1 / 125 000;发病率较高地区如科威特贝都因人为1 / 17 000,纽芬兰为1/13 000，法罗群岛为 1 ／3 700。
BBS 在两类人群中高发，即具有血缘上和地域上聚 集分布1993 年首先报道 BBS 基因的染色体定位于 16q21 ,近 20 多年来已陆续发 现 21 个致病 BBS 基因散布在各染色体基因 DNA 上 BBS 患者临床征象的外显 率和表现度差异较大, 10%的 BBS 家庭可用一个更加复杂和挑战性三等位基因 模型或二基因特征的假设模型来阐释在有些病例中, BBS 发生发展需要 3 个 致病突变同时存在,如一个位点的 2 个突变与另外一个位点的第 3 个突变组合(三 等位基因遗传), BBS 患者存在家族间和家族内的临床变异,三等位基因遗传模 式和 BBS 疾病严重程度相互关联［5、6］BBS 变异信息高度异质性至今已发现 21 类 BBS 相关基因,包括 BBS1,BBS3(ARL6),BBS4,BBS5,BBS6(MKKS),BBS7,BBS8(TTC8),BBS9(PTHBl),BBS1 0,BBS11(TRIM32),BBS12,BBS13(MKSl),BBS14(CEP290),BBS15( C20RF86),BBS 16（SDCCAG8）,BBS17（LZTFLl）,BBS18（BBIP1、BBIP10），BB519（IFT27）BBS20 （IFT1 72） [7], BBS21 （C80RF37）⑸，等。
BBS基因变异可以解释大约80%的 临床病例 BBS1 和 BBS10 是发现变异频率最高的基因，分别占所有欧洲和北非 人群 BBS 变异的 23%和 20%开发基于致病变异的流行率的分子诊断检测方法 是 必 要 的 未 来 的 几 年 ， 很 有可能会确定其他的 BBS 疾病的致病基因，为快速诊断打下基础大部分主要的临床特征在所有类型的 BBS 中都被报道过；然而，在 BBS16 和BBS18中并没有观察到多指趾畸形同样的，在某些BBS病例中，并没有发 现生殖性腺发育不全由于 BBS 存在广泛的临床和遗传学异质性，因此对其进 行分子诊断和遗传咨询变得非常困难尽管如此，已有不同的策略，比如单核苷 酸多态性（SNP）、芯片、全外显子测序以及靶向外显子捕获等策略被用来从分子 层面上诊断该疾病二、临床特征1 ．生长发育肥胖，呈中央型，超重大约占 72.0%，肥胖占 52% BBS 神经精神症状包 括智力障碍、学习困难、语言缺陷和行为问题，如孤独症和精神病、智力障碍， 约 77%患者语言智商为 79 或更低， 44%患者操作智商为 79 或更低，常伴举止不 当或感情淡漠智力水平与视力障碍程度有关。
共济失调、协调动作差约占 40%， 步态异常的约占 33%，学习困难（轻至中度）占 62%行为问题：包括行为不 成熟、挫折感、强迫症、缺乏抽象、思想不集中、多动、有精神分裂症约占 2% 语言缺陷：包括高声调、高鼻音、分节发音差、辅音省略、语言解释差听力受 损：可有传导性耳耷，混合性感觉神经／传导性耳聋2．肢体异常多指（趾）畸形（polydactyly），手指、足趾多指（趾）畸形约占21%，只 有手多指占 8%，只有足趾多趾占 21%，指、趾过短约占46%，并指（趾） [通常 是第 2、 3 指（趾） ]占 9%，足宽而短小3．眼畸形视网膜杆锥体细胞萎缩约占 93%，其他有斜视、散光、白内障、色盲、黄 斑水肿／退行性变和视神经萎缩，近视约占 75%，眼球震颤约占 52%，青光眼 占 22% ，视网膜色素沉着占 8%4．肾畸形肾畸形约占 24%：包括肾囊肿、交通性肾囊肿、单侧肾发育不良、双侧肾发 育不良、肾钙化、膀胱输尿管反流、胎儿分叶状肾等肾衰竭是 BBS 患者致残， 致死主要原因之一5．性腺功能低下男性有性腺功能低下约占 89%，包括睾丸下降不全约占13%，青春期发育 延迟占 31%女性生殖道异常包括华氏管发育不良、子宫阴道闭锁和子宫阴道积 水，有些病例阴道畸形可伴腹部肿瘤。
6．先天性心脏病包括主动脉狭窄、动脉导管未闭7．其他糖尿病约占 6%;牙畸形，包括牙列拥挤，错位咬合，牙釉质发育不良；高 血压、甲状腺功能减退、多色素痣、畸形足、马蹄内翻足、肛门闭锁、先天性巨 结肠、癫痫三、诊断1．BBS 珍断标准主要有以下几点：(1) 主要症状：□视网膜杆一锥体萎缩：90%〜100%； □多指(趾)畸形： 63%〜81%； □肥胖：72%〜92%； □学习困难：56%〜61%； □男性性腺功能低 下： 59%〜98%； ①肾异常： 20%〜53%2) 次要症状：□语言障碍/延迟：54%〜81%;①斜视、白内障/散光；□指 趾短/并指(趾)畸形：46%〜86%； □肾性尿崩、多尿、烦渴；□共济失调/ 平衡、协调能力差；轻度痉挛状态、尤其下肢； ①糖 尿病： 6%〜48%； ①牙 畸形、牙列拥挤、牙发育不全、高腭弓：51%;①先天性心脏病、左室肥大：7%〜 10%:①肝纤维化°BBS诊断需4个或4个以上主要症状或3个主要症状加2个或 2 个以上次要症状2．临床症状结合视网膜电图(electro retinagnam)/视激发反应(visually evoke responses, VGR)、 肾超声、肾静脉肾盂造影(IVP)或DMSA/DPTA扫描显像、分子诊断、染色体全 基因测序，或全外显子基因检测等可以明确诊断。
BBS自然病史：就诊平均年龄为9岁，一般2〜3岁开始肥胖，多食，约 为 1/3 患者有明显行为障碍，包括幼稚、沮丧感、无控制力，注意力不集中，活 动过度，偶可发生精神分裂症，智力有轻至中度障碍视网膜病变可导致暗视力 减弱，视野受损，色彩识别不良视敏度随年龄增长而下降， 15%患者在 5〜10 岁出现视网膜色素沉着到 20 岁时有 73%患者全盲多数患者有轻度肾功能障 碍，肾小管酸中毒，最终可导致肾衰竭， 60%患者有高血压男性常表现原发性 生殖系统发育不全和促性腺激素分泌不足，导致男性无生殖能力女性第二性征 发育正常，但常有月经不规则有25%息者有哮喘患者亲属中，肾畸形、肾癌 发病率较高四、 鉴别诊断1．Mckusick-kaufman 综合征 本病为常染色体隐性遗传，有轴后性多指（趾），通常为男性患者唯一表现， 亦可有隐睾及尿道下裂，心脏缺陷女性可表现有阴道闭锁，阴道积水，肾盂， 输尿管积水，肛门闭锁，直肠阴道瘘，心脏缺陷等2．Meckel-Gruber 综合征本病为常染色体隐性遗传，有 55%病例可有多指，出生前可有不同程度生 长发育缺陷，枕部脑膜膨出， Arnoid-Chiari 畸形，肾囊行发育不良，小眼小颌， 颈短。
为 MKS1、MKS2 基因突变所致3．Alstrom 综合征 该症主要表现感觉神经缺陷，如耳聋，和不同内分泌疾病，如早期发生2 型糖尿病，肥胖，视网膜色素变性，智力正常，性腺发育正常，致病基因是 ALMSI 基因突变，该基因与纤毛功能，神经移行和瘦素（leptin ）信号传导有关4．Laurence-Moon 综合征 本症系下丘脑促性腺激素缺乏导致第一、二性征发育不良，表现性功能低 下，青春期延迟，肥胖进行性视网膜色素变性，智力低下，痉挛性截瘫，肾功能 障碍，轴后多指（趾）并指（趾）五、 治疗患者的预后取决于珍断的早晚随着对本病的认识，患者的得以早期诊断， 预后越来越好如肥胖，可采用行为治疗、饮食控制、体力活动和体育锻炼少 数患者可用药物治疗和外科治疗，空回肠短路手术，性腺功能减退可给予合适激 素替代治疗，对多指趾，可在 5 岁左右完成多指(趾)切除肘关节和髋关节活 动范围减少可增加关节活动训练或实施该组织松解手术六、典型病例患儿，男，13 岁 9 月龄，因发现体重增长过快 13 年余，身高增长缓慢 4 年余，肾功能异常10 余天就诊，具体增长速度不谨，较同龄儿童体型偏胖，平 素多食、少动。
4 年余前家长开始自觉患儿身高增长缓慢10 余天前患儿无明显 诱因下出现四肢乏力、面色苍白、站立不稳，有多饮、多尿、夜尿增多、解泡沫 尿，无咳喘、吐泻、头痛、晕厥等不适，外院查血尿素氮、肌酐明显升高，未予 处理追问病史，患儿生后即发现阴茎、睾丸偏小，随年龄稍有增大，但一直较 同龄儿童明显偏小，未予处理生后即发现多趾畸形、尿道下裂，分别于 2002 年手术治疗多趾畸形，2004年及 2007 年 2 次手术治疗尿道下裂患儿7 岁开始 出现视物模糊，夜间尤甚，随年龄逐渐加重，10 岁外院行眼底检查示视网膜色 素变性，未予处理患儿系G3P2 .足月顺产，产时无窒息、抢救，出生体重4.0 kg,出生身长50 cm,运动及语言发育落后于同龄儿童，既往学习成绩倒数，现 已休学否认母孕期疾病史及特殊药物接触史父母非近亲婚配，否认家族中类 似疾病及其他遗传代谢性疾病史人院体格检查：血压112/78 mmHg，体重60.7 kg,身高143 cm.体质量指数(BMI) 29.7 kg/m2，精神反应可，面色稍苍白，呼 吸平稳，肝脾肋下未及，腹围92.5 cm.臀围89.5 cm，阴茎长3.8 cm，双侧睾丸 2 mL，位于阴囊内，小手小脚，双足小趾外侧各有一 1.5 cmxl.Ocm大小手术瘢 痕。
实验室检查：血红蛋白88 g/L；血尿素10.7 mmol/L，肌酐333 ymol / L；尿 内生肌酐清除率17.5 mL/min；尿糖+,隐血+,镜检红细胞0〜2/HP；血IGF-1 190.0 ng/mL ；黄体生成素释放激素(LHRH)激发试验示黄体生成素(LH)基础值0.71 mIU/mL，卵泡刺激素(FSH)基础值 5.67 mIU/ml, LH 峰值 3.43 mIU/mL, FSH 峰 值13.05 mIU/mL；人绒毛膜促性腺激素(HCG)激发试验示睾酮(T)基础值0.09 yg/mL，每天肌注HCG 2 000 U 一次，连续3d,第4d复测TO.73yg/mL； 口服糖 耐量试验(OGTT)示基础血糖5.1 mmol/L，基础胰岛素17.2 uIU/mL, 2h血糖9.5 mmol/L, 2h胰岛素＞300 uIU/mL眼底检查示视网膜豹纹状；性腺B超检查示双侧睾丸发育较差，上缩睾可能，下降不全待排，右侧睾丸大小17 cmx9.7 cmxl4 mm,左侧睾丸大小19 cmx9,5 cmxl3 mm；腹部B超检查示肝脏脂肪浸润，双肾 积水，胰脾。