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1、. . 药品名称 枸橼酸那非片英文或拉丁名 SildenafilCitrateTablets商品名 万艾可主要成分 枸橼酸那非化学名 1-4-乙氧基-3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1氢-吡唑并4,3d嘧啶-5-基)苯磺酰-4-甲基哌嗪枸橼酸盐结构式与分子式、分子量 结构式名:枸橼酸那非分子式:C22H30N6O4SC6H8O7分子量:666.70性状 本品为蓝色菱形薄膜衣片。药理毒理 本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是那非的枸橼酸盐,一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂。作用机制阴茎勃起的生理机制涉与性刺激过程中阴茎海绵体一氧化氮(N
2、O)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶,导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高,使得海绵体平滑肌松弛,血液流入。那非对离体人海绵体无直接松弛作用,但能够通过抑制海绵体分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)来增强一氧化氮(NO)的作用。当性刺激引起局部NO释放时,那非抑制PDE5可增加海绵体cGMP水平,松弛平滑肌,血液流入海绵体。在没有性刺激时,推荐剂量的那非不起作用。体外实验显示那非对PDE5具有选择性。它对PDE5的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强(是对PDE1作用的80多倍、对PDE2或PDE4作用的1000多倍)。那非对PDE5的选择性大约为对PDE3的4000倍,由于后者与心肌收缩力的控制有
3、关,故该特点有重要的意义。那非对PDE5的作用约是对PDE6作用的10倍。PDE6是存在于视网膜中的一种酶。那非对PDE6的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。除人海绵体平滑肌外,在血小板、血管和脏平滑肌以与骨骼肌也发现低浓度的PDE5存在。那非对这些组织中PDE5的抑制,可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用(体外实验)、抑制血小板血栓形成(体实验)以与舒外周动静脉(体实验)的基础。药效学那非对勃起反应的作用:对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的8个双盲、安慰剂交叉对照试验中,经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现:服用那非后,性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试
4、验在服药后约60分钟评估那非的药效。经硬度计测量发现,勃起反应一般随那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示,药效可持续至4小时,但反应较2小时时弱。那非对血压的影响:健康男性志愿者单剂口服那非100毫克,导致卧位血压下降(平均最大降幅8.4/5.5毫米汞柱)。服药后12小时血压下降最明显,服药后8小时则与安慰剂组无差别。25毫克、50毫克或100毫克那非对血压的影响相似,故这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大(见禁忌症)。图1健康志愿者坐位收缩压较服药前变化的均值图片:22861.BMP那非对心脏参数的影响:正常男性志愿者单剂口服本
5、品至100毫克,未发生有临床意义的心电图改变。相关的研究提供了那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期试验中,8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz导管监测下,分4次静脉注射了总量为40毫克的那非。该试验结果见表1。静息状态下,患者的收缩和舒血压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服100毫克那非的平均峰值血药浓度高25倍,但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。那非对视觉的影响:单剂口服100毫克和200毫克药物后,经Farnswor
6、th-Munsell-100色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常,其发生与剂量相关;峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对PDE6的抑制作用一致。PDE6参与视网膜中的光传导。研究说明,服用2倍于最大推荐剂量的药物时,本品对视力、视网膜电流图、眼压和视乳头大小无影响。吸收、分布、消除 本品口服后吸收迅速,绝对生物利用度约为40。其药代动力学参数在推荐剂量围与剂量成比例。消除以肝脏代为主(细胞色素P450同功酶3A4途径),生成一有活性的代产物,其性质与那非近似。细胞色素P450同功酶3A4(CYP4503A4)的强效抑制剂(如红霉素、酮康唑、伊曲康唑)以与细胞色素P450(CYP
7、450)的非特异性抑制物如西咪替丁与那非合用时,可能会导致那非血浆水平升高(见用法与用量)。那非与其代产物的消除半衰期约为4小时。健康男性志愿者单剂口服那非100毫克后,平均血药浓度如图2:图2健康男性志愿者平均血浆那非浓度吸收和分布:本品吸收迅速。空腹状态下口服30至120分钟(中位值60分钟)后达到血浆峰浓度(Cmax)。在与高脂肪饮食同服时,吸收速率降低,达峰时间(Tmax)平均延迟60分钟,Cmax平均下降29。那非的平均稳态分布容积(Vss)为105升,说明其在组织中有分布。那非与其主要循环代产物(N去甲基化物)均有大约96与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。据健康志愿者服药
8、90分钟后精液检查的结果,可推知患者服药后精液中那非的量不足服药剂量的0.001。代和排泄:那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素P4503A4(主要途径)和细胞色素P4502C9(次要途径)清除。主要循环代产物是那非的N去甲基化物,后者将被进一步的代。N去甲基代产物具有与那非相似的PDE选择性,在体外,它对PDE5的作用强度约为那非的50。此代产物的血浆浓度约为那非的40,故那非的药理作用大约有20来自于其代产物。口服或静脉给药后,那非主要以代产物的形式从粪便中排泄(约为口服剂量的80),一小部分从尿中排泄(约为口服剂量的13)。通过人群药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。
9、特殊人群的药代动力学老年人:健康老年志愿者(65岁)的那非清除率降低,游离血药浓度比年轻健康志愿者(1845岁)约高40。肾功能不全:有轻度(肌酐清除率5080毫升/分)和中度(肌酐清除率3049毫升/分)肾损害的志愿受试者,单剂口服那非50毫克的药代动力学没有改变。重度肾损害(肌酐清除率30毫升/分)的志愿受试者,那非的清除率降低,与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比,药时曲线下面积(AUC)和Cmax几乎加倍。肝功能不全:肝硬变(ChildPugh分级A级和B级)志愿受试者的那非清除率降低,与同年龄组无肝损害的志愿者相比,AUC和Cmax分别增高84和47。因此,年龄65岁以上、肝功能损害、严
10、重肾功能损害会导致血浆那非水平升高。这类患者的起始剂量以25毫克为宜(见用法与用量)。适应症 那非适用于治疗勃起功能障碍。用法与用量 对大多数患者,推荐剂量为50毫克,在性活动前约1小时按需服用;但在性活动前0.54小时的任何时候服用均可。基于药效和耐受性,剂量可增加至100毫克(最大推荐剂量)或降低至25毫克。每日最多服用1次。以下因素与血浆那非水平(AUC)增加有关:年龄65岁以上(增加40)、肝脏受损(如肝硬化,增加80)、重度肾损害(肌酐清除率2,但试验组与安慰剂组发生率相同。它们是:呼吸道感染、背痛、流感症状和关节痛。在固定剂量试验中,消化不良(17)和视觉异常(11)在100毫克剂
11、量组比低剂量组常见。超过推荐剂量围时,不良事件的表现与前相似,但报告频度增加。以下为对照临床试验中,发生率2%的不良事件。尚不能肯定其发生是否由那非所致。在此包括了那些可能与用药相关的事件,但省略了轻微事件和不准确的报告。全身反应:面部水肿、光敏反应、休克、乏力、疼痛、寒战、意外跌倒、腹痛、过敏反应、胸痛、意外损伤。心血管系统:心绞痛、房室传导阻滞、偏头痛、晕厥、心动过速、心悸、低血压、体位性低血压、心肌缺血、脑血栓形成、心脏骤停、心力衰竭、心电图异常、心肌病。消化系统:呕吐、舌炎、结肠炎、吞咽困难、胃炎、胃肠炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功能异常、直肠出血、齿龈炎。血液和淋巴系统:贫血和白细胞
12、减少症。代和营养:口渴、水肿、痛风、不稳定性糖尿病、高血糖、外周性水肿、高尿酸血症、低血糖反应、高钠血症。骨骼肌肉系统:关节炎、关节病、肌肉痛、肌腱断裂、腱鞘炎、骨痛、肌无力、滑膜炎。神经系统:共济失调、肌力过高、神经痛、神经病变、感觉异常、震颤、眩晕、抑郁、失眠、嗜睡、多梦、反射迟缓、感觉迟钝。呼吸系统:哮喘、呼吸困难、喉炎、咽炎、鼻窦炎、支气管炎、痰多、咳嗽。皮肤与其附属器:荨麻疹、单纯性疱疹、瘙痒、出汗、皮肤溃疡、接触性皮炎、剥脱性皮炎。特殊感觉:瞳孔扩大、结膜炎、畏光、耳鸣、眼痛、耳聋、耳痛、眼出血、白障、眼干。泌尿生殖系统:膀胱炎、夜尿、尿频、乳腺增大、尿失禁、异常射精、生殖器水肿和缺乏性高潮。上市后的经验:心血管系统上市后曾报告以下与应用那非有时间联系的严重心血管不良事件:心肌梗死、心原性猝死、室性心律失常、脑出血、一过性脑缺血和高血压。上述患者绝大多数(虽非全部)原已存在心血管危险因素。所报告的事件许多发生于性活动过程中或