原料药生产管理一、生产过程管理1. 生产前准备☆各工序向仓库、生产部门中间库或上工序领取的原辅料、半成 品（中间产品）、包装材料时，应有专人验收、记录登帐并办理交接 手续☆特殊产品的主要原辅料，宜建立小样实验制度，凭小样实验结 果决定是否投入使用当供货单位改变时，须进行验证 ☆生产操作前，操作人员必须对管理文件、工艺卫生、设备状况等进 行检查检查内容如下：（1）检查生产场所是否符合该区域清洁卫生要求；（2）更换批号、品种及规格前是否清场过，清场者、检查者是否签 字，未取得“清场合格证”不得进行另一个品种的生产；（3）对设备状况进行严格检查，检查确认无误后方可使用正在检 修或停用的设备应挂上“故障”或“封存”的状态标志；（4）对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表，进 行必要的检查（或校正），超过计量周检期限的计量仪器不得使用；（5）检查与生产品种相适应的工艺规程、岗位操作法、 BPR 等生产 管理文件是否齐全；（6）设备、工具、容器清洗是否符合标准；（7）按领料单或配料、核料单对所用原辅料、半成品 （中间产品） 进行核对2. 工艺管理☆生产全过程必须严格做到“三按”即生产工艺规程、岗位 SOP、 质量标准，不得任意更改。
☆无菌药品的药液从配制到灭菌（或除菌过滤）的时间间隔要有 明确的规定，非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过 程也应在规定时间内完成☆直接接触药品的包装材料、设备容器的清洗、干燥、灭菌到使 用时间应有规定☆计量、称量和投料要有人复查，操作人、复核人均应签字☆生产过程中的半成品（中间产品）应按“工艺规程”规定的质 量标准作为上下工序交接验收的依据存放半成品（中间产品）的中 转库，亦应按“待验”、“合格”、“不合格”分别堆放，“不合格品” 不得流入下工序☆生产过程应按工艺、质量监控要点进行工艺查证，及时预防、 发现和消除事故差错并做好记录☆生产中发生事故，应按事故管理的有关规定及时处理3. 批号管理☆批的含义：经一个或若干加工过程生产的具有预期均一质量和 特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品为完成某些生产操作步 骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的 批在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数 量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品☆批号的含义：用于识别一个特定批次的具有唯一性的数字和（或）字母的组合批号可用以追溯和审查该批药品的生产历史。
☆批号的划分原则：所有生产药品必须按规定划分批号 批号的划分原则如下表：分类批次划分附注原 料 药连续生产的原料药在一定时间间隔内生产 的、在规定限度内的均质 产品为一批间歇生产的原料药由一定数量的产品经最 后混合所得的、在规定限 度内的均质产品为一批混合前的产品必须按同一 生产工艺生产并符合质量 标准，且有可追踪的记录4. 批生产记录的管理批生产记录是该批药品生产全过程（包括中间产品检验）的完整 记录，它由生产指令、有关岗位生产原始记录、清场记录、偏差调查 处理情况、检验报告单等汇总而成此记录应具有质量的可追踪性；☆批生产记录可由操作工分工段填写，班长复核，生产车间技术 人员汇总，生产车间主任审核并签字跨车间的产品，各车间分别填 写、审核并签字后送质量部；☆批生产记录要保持整洁，不得撕毁和任意涂改若发现填写错 误，应按规定程序更改（用横线划掉，使原数据仍可辨认，旁边写上 正确数据，并签上姓名和日期）☆批生产记录应按批号归档，保存5 年☆批包装记录是该批产品包装全过程的完整记录批包装记录可 单独设置，也可作为批生产记录的组成部分其内容和管理要求与批 生产记录的管理相同5. 不合格品的管理☆凡不合格原辅料不准投入生产，不合格半成品不得流入下工序 不合格成品不准出厂。
☆当发现不合格原辅材料、半成品（中间产品）和成品时应按下 列要求管理1）立即将不合格品隔离于规定的存放区，挂上明显的不合格牌；（2）必须在每个不合格品的包装单元或容器上表明品名、规格、批号、生产日期等；（3）填写不合格处理报告单，内容包括：品名、规格、批号、数量， 查明不合格的日期、来源，不合格项目及原因、检验数据及负责查明 原因的有关人员等，分送各有关部门；（4）由质量部会同技术部门查明原因，提出书面处理意见，负责处 理的部门限期处理，质量部负责人批 准后执行，并有详细的记录；（5）凡属正常生产中剔除的不合格产品，必须标明品 名、规格、批号，妥善隔离存放，根据规定处理；（6）整批不合格产品，应由生产部门负责写出书面报告内容包括 质量情况、事故或差错发生原因，应采取的补救方法，防止今后再发 生的措施由质量部审核决定处理程序；（7）必须销毁的不合格产品应由仓库或生产部门填写 销毁单，质量部批准后按规定销毁☆返工（1）不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的 步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉 碎方法2）多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的 生产工艺中。
3）除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回 至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品 或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响4）经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺 继续操作，不属于返工☆重新加工（1）应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察， 并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品 质量相同可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结 果2）应当按照经验证的操作规程进行重新加工，将重新加工的每个 批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较常规检验方法不足 以说明重新加工批次特性的，还应当采用其他的方法☆物料和溶剂的回收（1）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应 当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相 适应的质量标准2）溶剂可以回收回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中 重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合 适当的质量标准回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品 质量有不利影响3）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生 产工艺的适用性。
4）回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完 整、可追溯的记录，并定期检测杂质6. 物料平衡检查☆物料平衡：产品或物料实际产品或实际用量及收集到的损耗之 和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围☆理论产量：按照实际所用的原辅料、包装材料、中间产品量， 在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大中间产品或成品的 数量☆实际产量：生产过程中实际产出的中间产品或成品的数量包 括：本工序产出合格品量、不合格品量、生产中抽检的样品量☆产品（或物料）的理论产量（或理论用量）与实际产量之间的 比值应有可允许的正常偏差☆每批产品应在生产作业完成后，填写岗位物料结存卡并做物料 平衡检查如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无 潜在质量事故后，放可按正常品种处理☆偏差处理： （1）出现以下偏差之一时必须及时处理：a. 物料平衡超出收率的正常范围；b. 生产过程时间控制超出工艺规定范围；c. 生产过程工艺条件发生偏移、变化；d. 生产过程中设备突然异常，可能影响产品质量；e. 产品质量（含量、外观、工序加工）发生偏移；f. 跑料；g. 标签实用数、剩余数、残损数之和与领用数发生差额；h.生产中其他异常情况。
2）偏差处理程序：a. 发生超限偏差时，须填写偏差处理单，写明品名、批号、规格、批 量、工序、偏差内容、发生的过程及原因、地点、填表人签字、日期 将偏差处理单交给生产部门管理人员；b. 生 产 部 门 负 责 人 及 管 理 员 会 同 有 关 人 员 进 行 调 查 ， 根据调查结果提出处理建议：继续加工，重新加工，回收或采取其他 补救措施；如确认可能影响产品质量者，应报废或销毁；c. 生产部门技术人员将上述处理建议（必要时应验证）写出书面报告 （一式两份），生产部门负责人签字后连同偏差通知单报质量管理部 门，由该部门负责人必要时会同有关负责人审核、批准；d. 生产部门按批准的文件组织实施；同时将偏差报告单、调查报告、 处理措施及实施结果归档备查；e. 发现偏差批次与该批前后批次产品有关连时，必须立即通知质量部 作出相应的处理7. 原料药或中间产品的混合☆混合操作可包括：（1）将数个小批次混合以增加批量2）将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次二、防止生产过程中的污染和交叉污染☆严格按产品工艺要求在规定洁净度的生产场所生产，采取措施 防止尘埃的产生和扩散，并定期监控生产环境的清洁及卫生情况。
☆不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进 行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其他有效防止污染 或混淆的措施☆生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或 生物体等引起的交叉污染☆每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产产品的物料名 称、批号、数量等状态标志☆做好清场管理工作，生产前应确认无上次生产遗留物，防止混 淆附：清场管理的相关规定☆清场时间：生产结束、更换品种及规格或换批号前 ☆清场要求（1）地面无积灰、无结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关 箱外壳无积灰，室内不得存放与生产无关的杂品； （2）使用的器具、容器应清洁、无异物，无前次产品的遗留物；（3）设备内外无前次生产遗留的药品，无油垢；（4）非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或灭菌；（5）直接接触药品的机器、设备及管道工具、容器应每天或每批清 洗或 处理同一设备连续加工同一非无菌产品时，其清洗周期可按设备清洗的有关规定；（6）包装工序调换品种时，多余的标签及包装材料应全部按规定处理；（7）未领得“清场合格证”不得进入下一步的生产。