第5章 细菌感染与宿主免疫一、 教学大纲要求（1）人体细菌的分类及与人体的关系2）病原菌的致病性及机体免疫防御系统组成3）传染病的概念、病原菌感染类型及其传播方式4）条件致病菌的意义、条件致病菌与内源性感染的关系、引起内源性感染的机制5）医院感染的类型、途径及病原菌的特点6）正常菌群与菌群失调的概念、人体重要的正常菌群、菌群检测指标二、 教材内容精要（一）宿主与菌群的相互关系根据细菌与人体的相互关系，可将人体细菌分为有益菌、条件致病菌、病原菌三大类1．有益菌（beneficial bacteria） 对人体具有生理作用，是个体自然、正常生命活动必不可少的组成部分2．条件致病菌（opportunistic pathogens） 对健康宿主不致病，但能使免疫力低下或生理功能异常的病人致病，或者在特定条件下产生毒性产物或获得侵袭性而具有致病性，主要引起内源性感染3．病原菌（pathogens） 是感染性疾病的病原体，产毒素，具有侵袭性，能使健康宿主受感染，通过释放毒性产物或诱发超敏反应引起机体较强烈的结构或功能变化二）病原菌的致病性与宿主免疫反应1．毒力 病原菌在宿主之间传播、侵袭、定植、逃避防御机制、释放毒素或诱发超敏反应等能力，构成了病原菌的毒力（virulence）。
病原菌的毒力包括侵袭力和毒素病原菌在宿主间传播、侵袭、定植并逃避免疫的能力，称为侵袭力（invasiveness），由菌体表面结构和侵袭性物质等构成；毒素包括外毒素和内毒素1） 侵袭力1）粘附 病原菌与宿主的呼吸道、消化道或泌尿生殖道等粘膜上皮细胞附着是绝大多数病原菌感染过程中的第一步粘附可由粘附素（adhesin）介导，粘附素是病原菌细胞表面的蛋白质或多糖宿主粘膜上皮细胞表面有粘附素受体，一般是糖蛋白或糖脂病原菌粘附素与粘膜上皮细胞表面受体的相互作用具有高度特异性，因而病原菌感染具有组织特异性一种病原菌可具备多种粘附素2）侵袭 病原菌与宿主细胞表面受体结合后可启动侵袭过程，引发一系列基因表达、细菌与细胞间信号转导、宿主细胞表面改变、细胞内细胞骨架重排等3）免疫逃逸 病原菌通过复杂机制来逃避或抵抗宿主免疫某些细菌的毒素和毒性蛋白能杀伤中性粒细胞和巨噬细胞；荚膜、菌毛、A群链球菌的M蛋白、伤寒沙门菌的Vi抗原，大肠埃希菌的K抗原等具有抵抗吞噬细胞吞噬的作用；结核分枝杆菌、伤寒沙门菌阻止吞噬体（phagosome）与溶酶体（lysosome）融合从而能在吞噬体内生存2．毒素 细菌毒素（toxin）按其来源、性质和作用，分为外毒素（exotoxin）和内毒素（endotoxin）两种。
1. 外毒素 产生外毒素的病原菌大都是革兰阳性菌，如破伤风梭菌、肉毒梭菌、白喉棒状杆菌、产气荚膜梭菌、A群链球菌、金黄色葡萄球菌某些革兰阴性菌如痢疾志贺菌、鼠疫耶尔森菌、霍乱弧菌、肠产毒素型大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等也能产外毒素大多数外毒素是在菌体内合成后分泌至菌体外，也有少数于病原菌裂解后释放外毒素的化学成分是蛋白质，易被蛋白酶分解破坏，多数不耐热例如白喉毒素在58～60oC、经1～2h，破伤风痉挛毒素在60oC、经20min可被破坏但葡萄球菌肠毒素能耐100oC、30min根据外毒素作用的靶细胞和所致临床病理特征，可分成神经毒素、细胞毒素和肠毒素三大类1）神经毒素（neurotoxin）：抑制神经元释放神经递质，引起神经传导功能异常，神经持续兴奋、骨骼肌痉挛，或神经肌肉麻痹，如肉毒毒素2）细胞毒素（cytotoxin）：作用于靶细胞的酶或细胞器，致使细胞功能异常和死亡，组织器官发生炎症、坏死如白喉毒素对外周神经末梢和心肌有亲和性，通过抑制靶细胞蛋白质合成而导致外周神经麻痹、心肌炎等3）肠毒素（enterotoxin）：作用于肠粘膜上皮细胞引起细胞损伤及肠液分泌增多，病人出现呕吐、腹泻、发热等局部或全身性症状，如霍乱肠毒素、志贺毒素、葡萄球菌肠毒素等。
2.内毒素 内毒素是革兰阴性菌细胞壁外膜中的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）组分，细菌死亡裂解后释放内毒素分子量大于10万，其分子结构由特异性多糖、核心多糖和脂质A三部分组成，依靠脂质A连接在革兰阴性菌细胞壁外膜上内毒素耐热，加热100oC、1h不被破坏；需加热至160oC、2～4h，或用强碱、强酸，或强氧化剂煮沸30min才灭活脂质A是内毒素的主要毒性组分，各种革兰阴性菌脂质A的结构与生物学性质相似，毒性作用类同，可引起局部或全身性病理生理反应，如发热、白细胞升高，严重者可发生内毒素休克、弥散性血管内凝血3.超抗原 超抗原(super antigen)是一类具有强大免疫激活作用的外毒素，能刺激强烈的初次免疫应答，且没有初次与再次免疫应答的区别研究较多的细菌超抗原有金黄色葡萄球菌外毒素、化脓性链球菌外毒素等4.凋亡 病原菌毒力因子可诱导宿主细胞凋亡病原菌的毒力因子通过与细胞凋亡通路中的一些关键成分结合或干扰细胞存活基因的转录和表达引起凋亡，已知的主要有膜穿孔毒素（pore-forming）、蛋白质合成抑制毒素、菌体效应蛋白(effector)、超抗原等二）侵入数量与部位病原菌侵入后是否致病与病原菌数量的多少和毒力强弱有关。
各种病原菌都有特定的侵入部位，需侵入易感机体的适当部位才能引起感染三）、宿主免疫反应1．非特异性免疫系统 对多数微生物都有效，目的是避免感染1） 表面防御 皮肤、粘膜、粘膜中纤毛细胞的纤毛运动，体液冲刷等组成了表面防御机制除了上述物理性防御机制，粘膜部位还受诸如胃酸、胆盐、蛋白酶、抗菌肽等抑菌杀菌物质的保护在宿主皮肤和很多粘膜部位，还生存着正常有益的菌群结肠菌群通过营养竞争延缓病原菌增殖从而发挥定植抗力（colonization resistance）的作用，如阴道乳酸杆菌产生乳酸使阴道pH值维持在4.0～4.5抵抗病原菌侵袭；正常菌群还通过产生抗菌物质如细菌素、过氧化氢等抑制病原菌2） 吞噬作用 血液和组织液内的吞噬细胞能吞噬、杀死病原菌有两种主要的吞噬细胞，存在于血液循环系统内的短龄、多形核中性细胞和存在于组织内的单核细胞和巨噬细胞3）补体(complement) 被激活后的补体可引起连锁的蛋白质分解反应，产生多种生物活性产物而加强吞噬作用，并可激活吞噬细胞，以及形成膜攻击复合体在革兰阴性细菌膜上形成孔洞，导致细菌死亡等除了补体之外，血清中还含有其它一些抑菌、杀菌物质，如抗菌肽、乙型溶素（β-lysin）、吞噬细胞杀菌素、组蛋白、白细胞素、乳素、正常调理素、溶菌酶、铁螯合剂，等等。
4） 炎性反应 中性粒细胞和单核细胞渗入感染部位、巨噬细胞释放细胞因子、以及补体系统激活等，均可引起一系列炎性反应，起到防止微生物增殖和蔓延的作用2.获得性免疫系统 获得性免疫（acquired immunity）特异性地作用于诱发免疫反应的抗原而对其它抗原无效，又称为特异性免疫（specific immunity）初次免疫应答一般需要7～10d时间，但再次接触相同抗原时反应迅速且免疫强度增加，称为“记忆性”１） 获得性免疫系统１）粘膜免疫系统 粘膜免疫系统（mucosal immune system）包括弥散在黏膜上皮内或粘膜下固有层的免疫细胞和免疫分子，以及呼吸道、消化道和泌尿生殖道由单个或多个淋巴小结聚集成的粘膜相关淋巴组织（mucosal associated lymphoid tissue, MALT）2）体液免疫 体液免疫是指由特异抗体介导的免疫应答，主要作用于胞外菌及其毒素大多数宿主血清中约80%的抗体是IgG根据它们在抗菌免疫中的作用，可分为抗菌抗体和抗外毒素抗体3）细胞免疫 细胞免疫是以T细胞为主的免疫应答，在抵御胞内菌感染中起主要作用当T细胞与某些致病菌或疫苗接触后，分化增殖为致敏或免疫T细胞。
其中主要是CD4 Th1细胞和细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）2）胞外菌（extracellular bacteria）感染免疫 胞外菌（extracellular bacteria）寄居在宿主细胞外的组织间隙和血液、淋巴液、组织液等体液中胞外病原菌的致病机制主要是产生外毒素、内毒素等毒性物质和引起炎症反应中性粒细胞和单核细胞是杀灭和清除胞外病原菌的主要非特异性免疫防御机制，而粘膜免疫和体液免疫则是抗胞外病原菌感染的主要获得性免疫机制3）胞内菌（intracellular bacteria）感染免疫 胞内菌分兼性（facultative）和专性（obligate）两类特异性抗体不能进入胞内菌寄生的宿主细胞内与之作用，体液免疫对胞内病原菌作用不大，而主要靠以T细胞为主的细胞免疫特异性细胞免疫应答包括CD4 Th1细胞和CD8 CTL细胞三） 病原菌与传染病1.病原菌感染与传染病 病原菌致病性、传染性比较强，小量细菌感染即可导致健康宿主发病，一般有固有的传播途径，可引起传染病在人群中流行病原菌感染后大多刺激机体产生较强的特异性免疫，使患者获得牢固的免疫力。
2.病原菌感染类型 病原菌感染人体后，依据机体与致病菌相互作用可有不同结局当宿主具有高度免疫力，或侵入的致病菌毒力很弱或数量不足，或侵入部位不适宜，则病菌迅速被机体的免疫系统消灭，不发生感染隐性感染（inapparent infection）或亚临床感染（sub-clinical infection）指当宿主的抗感染免疫力较强，或侵入的病菌数量少、毒力弱，感染后对机体损害较轻无明显临床症状机体可获得特异性免疫力，能在感染者血清中检出特异性抗体潜伏感染指若宿主与致病菌在相互作用过程中暂时处于平衡状态，病菌潜伏在病灶内或某些特殊组织内，一般不排出体外，一旦机体免疫力下降，潜伏的致病菌可大量繁殖，使病复发显性感染指当宿主的抗感染免疫力较弱，或侵入的致病菌数量较多、毒力较强，机体的组织细胞受到不同程度的损害并出现一系列的临床症状和体征显性感染过程结束后病原菌可被清除由于每一病例的宿主免疫力和细菌致病力存在着差异，因此显性感染又分急性感染（acute infection）、慢性感染（chronic infection）、局部感染（local infection）、全身感染（generalized infection）。
全身感染是致病菌或其毒性代谢产物向全身播散引起全身性症状，包括毒血症（toxemia）、内毒素血症（endotoxemia）、菌血症（bacteremia）、败血症（septicemia）、脓毒血症（pyemia）若显性或隐性感染后致病菌未被完全消灭而在体内持续存在，称为带菌状态，该宿主称为带菌者（carrier）3.病原菌的传播途径可有呼吸道传染、消化道传染、创伤感染、接触感染、节肢动物叮咬感染或者通过多种途径传播 （四） 条件致病菌与内源性感染1.条件致病菌感染 一些致病性弱、对健康个体并无致病性的细菌，当机体抵抗力低下或生理状态机能异常时可致病，这些细菌就称为条件致病菌或机会性致病菌（opportunistic pathogens）这些细菌的存活力、耐药性一般都比较强，但致病性、传染性较弱无论是外源性的还是人体菌群中已有的条件致病菌，要引起感染通常需要先在人体内繁殖增长到较大的量时才致病2.内源性感染 内源性感染即是指由人体菌群成员引起的感染，主要由需氧或兼性厌氧菌等条件致病菌引起肠道菌群和口咽部菌群是最重要的内源性感染源条件致病菌在人体内的异常定植与增殖是引起内源性感染的关键环节，导致人体内条件致病菌异常增长因素，如机体生理机能紊乱导致对菌群的清除速率降低，滥用。