葡萄糖转运体1缺陷综合征的诊断与治疗专家共识(完整版)摘要葡萄糖转运体1缺陷综合征(GLUTI-DS)自1991年由deVivo等首次描述以来，国内外报道的病例数逐渐增多GLUTI-DS的临床表现多种多样，严重程度不一，且常随年龄的增长而发生变化尽早应用生酮饮食治疗可明显改善其预后本病临床罕见，容易被误诊或漏诊，可导致其有效的治疗延迟，给患者造成不可逆的损害现参考最新的临床研究证据和国际相关专家共识，并密切结合我国实际情况，讨论并提出中国专家共识,以进一步提高临床医师对本病的认识水平，促进其早期诊断及有效的精准治疗，改善预后关键词葡萄糖转运体1缺陷综合征；诊断；治疗；专家共识葡萄糖转运体1缺陷综合征(glucosetransportertype1deficiencysyndrome,GLUTI-DS)主要是由于编码葡萄糖转运体1(glucosetransportertype1,Glut1)的基因SLC2A1缺陷导致葡萄糖通过血脑屏障进入脑组织障碍,而引起的一系列脑能量缺乏相关症状［1］oGLUTI-DS的临床表现多种多样，严重程度不一，且常随年龄的增长而发生变化尽早应用生酮饮食治疗(ketogenicdiettherapy,KDT)可明显改善GL∪T1-DS的预后。
GLUTI-DS自1991年由deVivo等［2］首次描述以来，国内勺限道的病例数逐渐增多［3-7］02020年Klepper等［8］发表了GLυT1-DS国际研究小组有关该病的最新进展和建议国内也报道了1项多中心临床研究结果［9!,近来国际上又有许多研究报道10-14］o由于GLUTI-DS是一种神经系统罕见病，容易被误诊或漏诊，可导致其有效的治疗延迟，给患者造成不可逆的损害，因此中国抗癫痫协会生酮饮食专业委员会于2022年组织专家组，通过查阅国内外大量文献和调查了我国有关GLUTI-DS的诊疗情况及专家意见,并通过多次集中讨论最终完成了本专家共识的制订,旨在进一步提高临床医师对GLUTI-DS的认识水平,促进其早期诊断及有效精准治疗，改善患者的预后1、流行病学及发病机制欧美国家对新发基因突变所致单基因神经发育疾病的研究中［15］,预测GLUTI-DS的发病率约为1.65/10万~2.22/10万出生人口丹麦和澳大利亚的回顾性研究估计GLUTI-DS的患病率分别为1/83000和1/90OOOo但由于部分患者可能被漏诊，目前估计发病率和患病率可能较实际值偏低［8L葡萄糖是大脑所必需的代谢燃料。
Glutl在神经系统中主要表达于构成血脑屏障的内皮细胞和星形胶质细胞上，是转运葡萄糖通过血脑屏障的重要跨膜蛋白，由SLC2A1基因所编码因此，当SLC2A1基因发生突变时，Glutl表达减少或功能障碍，血液中的葡萄糖不能正常转运至大脑供能而产生一系列神经系统症状另有研究［16］在小鼠模型上发现，SLC2A1基因单倍体不足引起的Glutl缺乏可以抑制脑血管生成，导致严重的脑微血管系统减少，而不损害血脑屏障2、临床特征从婴儿到成人所有年龄阶段均可受累，新生儿期一般无症状约90%为散发病例，少数有家族史，杂合突变的父母可为轻型或无症状携带者［17］oGLUTI-DS的临床表现复杂多样，严重程度从轻度到重度不等婴J脚起病的癫痫、复杂性运动障耐口精神运动发育迟缓是GLUTI-DS的主要临床症状GLUTI-DS的症状及其发展是一个连续性变化的过程，表现为年龄特定性，即发作性眼-头运动和癫痫发作是婴儿期较早呈现的特征，随后发育障碍逐渐明显，然后是典型及非典型的运动障碍、共济失调，而且运动异常随时间而进展，通常成为青少年和成人GLUTI-DS患者的主要症状2.1癫痫癫痫发作通常是GLUTl-DS的首发症状。
有研究［18］显示，约90%的GLυT1-DS患者伴有癫痫，通常在2岁前起病，最常见于1~6个月可出现各种类型的癫痫发作，全面性癫痫较局灶性癫痫更常见文献报道认为，全面性强直-阵挛发作和失神发作是最常见的发作形式，超过2/3的患者可存在2种及2种以上的癫痫发作类型少数4岁前起病的早发性失神癫痫和肌阵挛失张力癫痫与SLC2A1的致病变异相关GLUrl-DS还可见痉挛发作,但LennOX-GaStaUt综合征尚未见报道［8-9,17-19］0癫痫发作的频率、严重程度和类型因人而异，且与疾病的严重程度无关任何伴有运动障碍的癫痫均应注意GLUTl-DS的可能性癫痫常为婴J次口小年龄儿童GLUTl-DS的主要临床问题，而在儿童后期、青少年和成年时减少或消失大多数为药物难治性癫痫,而KDT疗效显著少数GLUTI-DS患者无癫痫发作2.2运动障碍在婴儿早期，独特的发作性眼-头运动是GLUTl-DS的第2个常见初始症状，发作通常是不自主和短暂的，眼球运动为重复多向的眼球震颤，多为共询性，并常伴随着同一方向的头部运动，也称为异常凝视扫视（aberrantgazesaccadesX有研究［20］认为，超过1/3的GLUTI-DS患者首发症状为异常凝视扫视，可作为该病早期诊断的临床线索，但易被家长忽视；有时伴发绢或呼吸暂停，易被误认为局灶性发作；大多在6岁前自行消失。
在儿童后期，可出现严重程度不一的其他发作性事件，如不自主运动、共济失调、无力或瘫痪等，意识一般不受影响成人时GLUTI-DS的临床症状逐渐改善，发作性事件的频率降低、严重程度减轻阵发性非运动性发作包括偏头痛、行为障碍、周期性呕吐和嗜睡［2>26］e一般而言，运动障碍是GLUTI-DS的特征性表现，症状从轻微到严重程度不等可为持续性、阵发性或伴有波动的持续性，通常出现在空腹时，而餐后减轻持续性运动障碍包括痉挛、共济失调和肌张力障碍，其次为舞蹈症和震颤有研究［22］发现，约89%的GLUT1-DS患者存在各种形式的步态异常，其中共济失调-痉挛步态和共济失调性步态最常见共济失调在患儿开始站立和行走的婴儿期后期逐渐明显，多为躯干性而非四肢性舞蹈症通常较轻，可累及面部和远端上肢终末意向性震颤常见，并多与小脑功能障碍的其他体征相关肌阵挛一般为癫痫性，而非癫痫性肌阵挛较少见，包括惊吓性、动作性和体位性肌阵挛约75%的GLUTI-DS患者伴有发作性运动障碍，包括发作性眼-头运动、发作性持续运动诱发的运动障碍（paroxysmalexercise-induceddyskinesia,PEDX以运动功能障碍为主的阵发性事件和伴有复杂神经系统症状的发作性事件等[8-9,17,19,21-26]o这些运动异常频繁发生，多由禁食和运动引起，潜在的诱因包括情绪紧张、发热、疲劳、睡眠不足、温度变化和药物等。
2.3发育和认知功能大多GLUTI-DS患者有轻度到重度的智力障碍，其严重程度与疾病的整体严重程度成正比，轻型者智商可在正常范围内I.患者均可伴有不同程度的言语障碍，但在群体和学校环境中常比较适应,且与他人互动良好，孤独症谱系障碍症状不显著患者行为能力通常较言语技能更受影响，在视觉空间认知和视觉运动能力方面存在明显缺陷[17,27L2.4头面部特征一般而言，GLUTI-DS患者的头围较健康人群小小头畸形可出现在婴儿期，程度不一，可能与疾病的临床严重程度相对应[28LPucciarelli等[29]对意大利11例3〜32岁GLUTI-DS女性患者的面部特征进行了3D立体分析，发现患者具有下颌体长、下颌支短、下颌角小且眼小、眼角下垂、眼距窄等较为特殊的面部特征2.5非典型表现GLUTI-DS的罕见症状包括书写痉挛、间歇性共济失调、周期性全身瘫痪、帕金森样症状和夜间下肢痛性肌肉痉挛个别患者可表现为发作性运动诱发的运动障碍(paroxysmalkinesigenicdyskinesia,PKD)、发作性非运动诱发的运动障碍(paroxysmalnon-kinesigenicdyskinesia,PNKDX儿童交替性偏瘫、偏瘫性偏头痛、周期性呕吐、伴阵发性轻偏瘫的卒中样发作、构音障碍或失语症、周期性无力疲乏、睡眠障碍、嗜睡等。
其他罕见的症状包括与PED相关的溶血性贫血、肝脾大、脑室旁钙化、脑萎缩、假性高钾血症、白内障和视网膜功能障碍[8,17J0还有报道合并极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏[10L谷氨酸受体抗体阳性［mCACNA1A突变的偏瘫性偏头痛［13］和Wilson病［14］等.2.6成人GL∪T1-DS研究资料较少随着时间的推移，GLUT1-DS的症状学变化从婴儿一儿童期起病的癫痫转向青少年一成人发病的PED等运动障碍［8,17L总之，GLUTI-DS的临床表现随着年龄的增长而不断变化一般认为，婴儿期发作性眼-头运动对诊断GLUTI-DS具有特异性，其他符合GLUTI-DS的临床特征包括：任何年龄阶段不明原因的发作性事件；4岁前起病的早发性失神癫痫；肌阵挛失张力癫痫；KDT完全控制的儿童耐药性癫痫；任1可不明原因的运动障碍，如痉挛、肌张力障碍^共济失调而作为孤立的临床表现，如无法解释的发育迟缓、交替性偏瘫、非特异性的发作性事件和卒中样发作等，在该病中罕见3、辅助检查3.1脑电图(EEG)所有年龄的GLυT1-DS患者，发作间期EEG-般正常EEG异常多见于一定年龄阶段，如婴儿期常见局灶性慢化和癫痫样放电,2岁以上的儿童可见2.5~4.0Hz的广泛性棘(尖履波。
GLUT1-DS的重要EEG特征为进食可改善空腹时存在的EEG异常［8,17,30］ο3.2脑脊液(CSF)检查血糖正常，CSF葡萄糖水平降低,是GLUT1-DS的代谢标志腰椎穿刺应在空腹4~6h后进行，腰椎穿刺之前进行同步血糖检测CSF葡萄糖的参考范围与性别无关，但与年龄有关目前研究发现GLUTl-DS患者CSF葡萄糖水平范围为0.9~2.9mmol/L(16.2~52.0mg/dL),均低于3.3mmol/L(60mg∕dL);CSF葡萄糖/血糖比值为0.19~O.59[18]o其中绝大多数患者CSF葡萄糖低于2.2mmol∕L(40mg/dL),CSF葡萄糖/血糖的比值＜04在诊断价值上，CSF葡萄糖水平绝对值降低较葡萄糖/血糖比值下降更可靠且与临床症状的严重程度相关[8-9,17,31]β另外，CSF乳酸水平一般降低或处于正常低限，对疾病诊断也具有协助意义3.3神经影像学检查多数GLUTl-DS患者的头颅磁共振成像(MRl)正常，约1/4的患者可见非特异性异常，如Flair序列上的皮质下U型纤维的高信号、血管周围间隙增宽和髓鞘化延迟等[8,12,17]0最近有报道3例晚期诊断为GLUTI-DS的成人中，MRI的T1加权像、T2加权像和T2弥散加权像均显示双侧尾状核和豆状核显著低信号，提示可能与铁沉积有关[32]018F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDG-PET)在GLUTI-DS患者常见丘脑低代谢和基底节的相对高代谢。
近来有研究[33]发现，PET上根据年龄调整的豆状核/丘脑放射活性比可区分GLUTI-DS与病因不明的癫痫患者，具有较高的敏感性和特异性，对GLUTI-DS的诊断具有重要意义磁共振波谱成像也已应用于个别GLUTI-DS患者的脑能量代谢评估，但尚需对照研究以评估其诊断的敏感性和特异性3.4基因检测多数为常染色体显性遗传，以新发变异为主，罕见常染色体隐性遗传81%~89%的GLUTI-DS患者可有SLC2A1新发杂合致病变异或罕见的纯合突变[biallelicpathogenicvariants1另外11%~14%的患者通过基因缺失/重复分析而确诊但缺乏SLC2A1致病性变异并不能排除GLUTI-DS,其原因可能涉及SLC2A1的非编码序列以及GIUtl翻译、车球、加工、激活f口转运的下游缺陷基因突变类型常与表型的严重程度相关，即错义变异可导致轻度和中度症状；剪接位点和无义变异以及插入、缺失和外显子缺失等引起中度和严重表型；完全的基因缺失往往导。