《GMP和臭氧消毒》由会员分享，可在线阅读，更多相关《GMP和臭氧消毒（15页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、GMP用臭氧发生器-国内GMP条例对药物生产（特别是无菌产品）有着极其严格的规定。在GMP验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌措施。与多种老式灭菌措施相比，臭氧灭菌有许多特点，因此，臭氧灭菌在药物生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的有：对管道容器的灭菌；运用中央空调净化系统对干净区的灭菌； 对原辅助材料和工作器具的灭菌；对密闭空间的灭菌；对药厂用水和灭菌解决。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药公司进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。美国食品药物管理局于1962-1963年制定和颁发了第一部药物生产质量管理规范（GMP）至今，美国实行GM
2、P已有近40年的历史并在实践中做了几次修订。国内卫生行政部门在1985年实行药物管理法后来，于1988年根据药物 管理法规定，晌郎孔橹泄刈移鸩莶洳剂宋夜谝桓觥禛MP条例，即药物生产管理规范作为正式法规。然而，这个规范比较原则。又于1990年卫生部又组织了有关专家起草了实行细则。于1990年，决定将规范和实行细则合并，编成药物生产质量规范修订本，并于1992年12月28日颁布。近来，根据近年来在国内履行GMP和药物监督的实践，加上国际上实行GMP在建立统一组织机构执法方面经验，国内于1998年根据国务院批示，改革并统一了药物监督的机构，新组建了国家药物监督管理局。该局安全监督司又专门设立了药物生
3、产监督处，该处具体负责GMP执法工作。 同步国家药物监督管理局又于1999年新颁布了药物生产质量管理规范（GMP1998年版）并制定了附录。该局又印发了药物GMP认证管理措施和药物GMP认证工作程序。GMP是国内药物生产公司管理的基本法则。目前国内不同剂型的药物生产公司在规定期间内未达到国家GMP认证规定者就要被裁减，就不能继续进行该药物生产。因此，目前公司越来越注重GMP的国家认证，也越来越要在认证之前，做好按国家规定的验证工作。在国内GMP中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌措施之一。目前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。为了做到药物的菌检合格： 规定药物生产和环境是合格的，不同剂型
4、的药物生产车间干净区应划分下列不同的干净级别（表1） 1998版GMP附录中对GMP的验证规定了尘粉和微生物的具体规定（表2） GMP对无菌药物的具体规定（表3） 表1 不同剂型及工序的干净度规定 100级不灭菌药物的灌封、分装、冻干、压塞、内包材解决；无菌原料药精烘包的暴露工序；可灭菌大针剂（50ml）灌封1万级可灭菌针剂稀配、过滤、小针灌封，内包材解决；不灭菌药物灌装前需除菌过滤的配制，滴眼剂配制、灌装10万级不灭菌口服液的暴工序，不灭菌药物的轧盖；原料血浆的合并、非低温提取；深部外用药；可灭菌针剂浓配30万级可灭菌口服液的暴露工序；口服液固体制剂；表皮外用药；一般表2 干净室（区）空气干
5、净度级别干净度级别尘粒最大允数/立方米微生物最大允数0.5um5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010800,000级10,500,00060,000-15表3 新版GMP对无菌药物的规定（无菌药物是指法定药物原则中列有无菌检查项目的制剂）终灭菌药物100级或10,000 级背景下的局部100级大容量注射剂(50毫升)的灌封10,000级注射剂的稀配、过滤，小容量注射剂的灌封，直接接触药物的包装材料的最后解决。100,000级注射剂配浓或采用密闭系统的稀配非最后灭菌药物100级或
6、10,000级背景下的局部100级灌装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的灌封、分装和压塞，直接接触药物的包装材料的最后解决的暴露环境。10,000级灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药物的包装材料。100,000级最后一次精洗的最低规定。水消毒无菌药物生产环境的空气干净级别规定：为了达到上述规定，我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢？目前有四种灭菌措施。其中臭氧灭菌是其中的一项重要措施。但无论用什么样的消毒措施，都要达到上述规定，臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代老式消毒措施的消毒手段，人们对它的规定更严并且更为省事易行，否则就难以立足。因此说GMP验证对臭氧灭菌提出了严格规定。一、臭氧灭菌
7、在药物生产上的应用1、老式灭菌措施的缺陷和臭氧灭菌的特点老式的灭菌措施重要有三种：一是紫外线灭菌，二是试剂灭菌，三是加热灭菌。这些措施已被人们习惯使用，其安全性可靠性已被长期的实践所确认，人们对它们放心。但是任何事情均有一分为二的它们也有各自的缺陷。紫外线以光波辐射作用杀菌，光波为直线传播，其照射强度与距离平方成反比，只有照射到的位置且达到照射原则才有杀菌效果。并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增长而削弱。紫外线灭菌的重要问题在于：它穿透能力小，在紫外线照射不到的地方，消毒效果不好；其杀菌能力随着使用时间的增长而减小，并且灯管寿命短，更换过于频繁，运营费用高。化学试剂灭菌，药味大，不能自然排
8、出，需要空调长时间置换新风，从而增长了能耗。同步也存在二次污染的问题,剩余的药物直接排入大气，导致对周边环境的污染.如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定的危害。做一次甲熏蒸需8个小时，残留物附着干净的墙壁上和设备的表面上，需要擦除。在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增长。并且规定风管为不锈钢管,这也增长了一次性投资费用。加热灭菌涉及干热和湿热，其缺陷是温度高，能耗大，有的物品如原材料，仪器仪表，塑料制品等就不适宜加热。以上三种灭菌措施的弊端是客观存在，但在没有更好的措施替代之前，人们还只得用它。如果可以做到充足发挥臭氧的长处，弥补上述措施的缺陷，就为臭氧灭菌进入药物生产开
9、辟了通道。臭氧消毒灭菌有它许多独特的长处：较高的扩散性：臭氧为气体，扩散性好，无死角，浓度分布均匀。杀菌能力强：臭氧杀菌能力与过氧乙酸相称，高于其他消毒剂。广谱性：适合多种致病微生物，对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有较好的杀灭作用。原料易得：臭氧制备是运用我们周边的大气制取，不需储藏设施，节省原料储储所需的占地面积。环保性：臭氧能迅速分解成氧气和单原子氧，单原子氧又可自身结合成氧分子，故没有二次污染的问题。被公觉得是绿色消毒剂。附：在国内的GMP验证中，对臭氧有一段全面的简介：“科学研究表白，臭氧具有强烈的杀菌作用”。“臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧在
10、常温、常压下分子构造不稳定，不久自行分解成氧气（O2）和单个氧原子（O）；后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为一般氧原子（O2），不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不仅对多种细菌（涉及肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，并且对杀死霉素也很有效。”此外在国内卫生部1991年颁布的“消毒技术规范”中。对臭氧的杀菌作用，使用范畴及使用措施均有明确的规定。其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定：“4.12.2杀菌作用：臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌霉体和芽胞，病毒、
11、真菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度比氯快。”以上这些都是我们国家的法规，充足阐明了臭氧灭菌的原理和特点，它既是制药厂选用臭氧灭菌工艺的根据，也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力。2、药物生产中应用范畴尽管在国内的GMP验证中早已推荐了臭氧灭菌措施，但臭氧在药物生产中的应用是在近二年才开始热起来。用得比较成功的有如下几种方面：（一）容器的消毒灭菌在药物生产中，坛坛罐罐用得诸多，分别用管道阀门，仪表连接起来，构成一种生产单元。对它的消毒，老式措施中比较好的是用酒精浸泡。反映罐，贮存罐小的一吨半吨，大的十吨几十吨，都要灌满酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完毕后，再将酒精放掉
12、，但在转弯抹角处，仪表阀门的接头处，还会有酒精的残留，清除这些残留酒精，要用氮气吹，直到吹干为止。酒精用量多，消毒时间长，操作过程复杂。用高压蒸汽也存在同样的问题，都很费力。目前用臭氧消毒技术来替代，相对来说要省事得多。具体措施是：将高浓度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒灭菌的规定。由于是对管道容器进行内表层的消毒，因此臭氧浓度用的高一点，我们的设计浓度不小于50ppm。用臭氧对管道容器做消毒灭菌的长处非常明显，臭氧发生器可以流动使用，对不同的罐进行消毒，每个生产单元在每次换料前，都可以及时得到消毒，使用效率很高，很以便，不要用那么多的酒精，不要用氮气，也不要用
13、高压蒸汽。因此在制药厂就可以得到推广。（二）中央空调净化系统对干净区的消毒灭菌在制药厂，一般来说，干净区面积较大，多用中央空调净化系统完毕对各干净区的净化消毒。老式的消毒措施是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒来替代是一种好措施。其措施是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中，称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流，送入各干净区，对干净区进行消毒灭菌，剩余臭氧吸入回风口，由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调风口的外面，将臭氧打入中央空调的风道中，然后被送入各干净室，称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修以便，但制导致本要高一点。两种措施消毒效果都是同样的。
14、按照卫生部消毒规范的规定，对空气消毒的臭氧浓度是5ppm，但事实上，干净区的消毒不仅是对空气的消毒，事实上还涉及了对物体表面的消毒，因此，我们设计的浓度为10ppm。每天上班前开机二小时，下班时关机，就可以保证一天内干净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的规定。据检测报告，应用臭氧发生器，各干净区在40分钟内，臭氧浓度均达到10ppm以上，菌检所有合格。并且每天都合格，完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。同步，使非生产作业减少，能耗减少，获得了满意的效果。（三）空间的消毒灭菌对于中央空调净化系统以外的干净室，或需要灭菌的其她房间则需单独进行灭菌解决。措施是选用臭氧发生器，直接安装在该房间内。根据需要
15、设定消毒时间，消毒结束便自动关机，因此使用非常以便。对于有干净度规定的房间，机内装有过滤器，使臭氧发生器具有自洁功能。臭氧浓度按10-20ppm设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的规定，就可以达到消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。（四）物品的表面消毒灭菌在药物生产过程中，常常要对原材料，工器具，包装物等进行表面消毒，常常使用消毒柜，传递窗等。老式的措施是用紫外线消毒。问题重要是在消毒不彻底，因此，若使用在诸如传递窗等规定不高的场合是可以的。但远不如臭氧的效果好。能用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可以设计的高一点。可以获得100ppm以上。（五）水的消毒灭菌在制药厂用水的地方较多，有医药用水，消毒用水，清洗用水及饮用水等区别。根据不同的水质规定，采用不同的工艺流程，消毒工艺则用一般的臭氧水解决措施即可达到满意的效果。这里就不再具体简介了。二、臭氧灭菌在HVAC系统应用方案在医药生产工艺中，对于无菌生产、干净生产干净区域环境的微生物进行有效的控制，需要选择合适的消毒灭菌剂，杀灭干净环境内空气中和浮在机械设备、模具、容器、建筑物表面上的杂菌，以保持“无菌药物”生产所必须的相应干净
