生物等效性问题汇总 ; 生物等效性问题汇总一、枸橼酸他莫昔芬片工程1. 因为达峰时间很长，1.0-1.2酸介质的溶出结果快慢对BE的影响答:以体外溶出结果为规范2.取血时间取到多长时间？答：以FDA提供的生物等性试验指导为准3.选择交叉or平行答：倡议选择交叉更好一些因为多数药物的药代参数在个体之间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，交叉设计可以有效防止个体间变异给试验带来的偏倚4.因为取血时间长，是全程住院还是一局部？如何降低脱落率答：一般情况下，受试者在生物等效性试验的清洗期期间可以出院自由行动的，仅需下一阶段试验时回院进行试验但对于长打消半衰期药物生物等效性试验，其较长的清洗期期间，使受试者的饮食活动、身体指标、服用药物等各种行为的不定性就提高很多，造成试验的不可控因素过多，由此给试验造成的误差可能极大假设要控制这些因素，那么需要受试者在清洗期期间住院，这样造成的人力、物力以及试验经费耗费极大，实施起来有一定的困难对于某些特殊药物，比方抗癌药的临床试验要求受试者必须是患病者，长清洗期意味着病人需要在长时间段内停止服药，这不合乎临床伦理学，因此长清洗期的生物等效性试验不可行。
另外，较长的清洗期期间还会大大增加受试者脱落的概率，这样使得数据缺失而无法使用针对长半衰期药物如何进行生物等效性试验，现有的解决办法有 1〕采用平行试验设计代替交叉试验设计； 2〕仅对受试者进行稳态浓度情况下的研究；3〕最常见的办法是平行设计试验法平行设计试验法不需要清洗期，能更好地控制试验质量，降低个体失访率，使得生物等效性试验便于实施 而平行设计因不足交叉给药环节，需要增加受试者数量，其病例数至少应该是交叉设计的2倍此外，平行设计较交叉设计还增大了个体间变异性〔误差〕因此，受试者例数还应结合药物的具体特性，满足统计学要求的平行组设计的缺点是忽略了个体内差别，因此与交叉试验相比，平行设计试验法还适用于高变异度的药物针对长半衰期药物，尽管长清洗期会导致试验实施难度加大，但为保证仿制药物与上市药物的可替换性和控制产品风险，仍倡议使用交叉设计的办法5.对企业来说，保证通过率，如何更好控制总费用 答：把药学做的更扎实一些，减少临床试验风险二、涂抹在苹果酱上的BE试验〔Sprinkle〕，如兰索拉唑肠溶胶囊，FDA的BE的guidance倡议进行三个研究，空腹、餐后及sprinkle的等效试验，我们认为这是欧美人和东方人服药方式的差别，如本品原研为武田，在FDA上市的表明书就有这种用法，而在日本的表明书没有，是不是不用做了？答：在中国暂未有sprinkle的等效试验，可以先发展空腹、餐后的BE试验，如CFDA需要发展时再进行sprinkle的等效试验。
如不发展在表明书不能体现出来有sprinkle的相关信息三、生物等效性试验，受试制剂和参比制剂的规格是相同的，若临床常用剂量是服用两片，服用1片剂量的检测灵敏度也是满足分析检测要求的那我们选择服用1片的BE还是服用2片的BE，更合理一些，更容易等效一些？服用两片的试验误差比服用1片的误差大吗？ 答：(1)如服用一片制剂到达检测灵敏度时，服用一片即可 〔2〕服用两片肯定有误四、做空腹和餐后的生物等效性试验，看参比制剂的用法，现在颁布了10批的参比制剂，有些国外的〔非FDA上市的〕如意大利等并不详细表明是只空腹还是只餐后，或不明确，如何选择做空腹还是餐后？像卡托普利片，国家颁布的参比制剂12.5mg规格是日本的，而25mg是日本和意大利的，表明书都没有明确用法是只在空腹服用，只有FDA的BE的guidance规定了空腹一个试验，像其他品种如何选择？因为餐后生物等效性的指导原那么是FDA最初公布的，而欧盟一般都只做空腹的，所以是不是只参考FDA就可以了？答：以FDA的生物等效性结果为准，如FDA未表明，以原研表明书为规范五、现在的药代动力学比照试验，例数是怎么规定的？原来的化药六类，改剂型做药代动力学比照试验，一般要求按生物等效性试验，18-24例，现在没有规定，做多少例适宜？如洛芬待因片和洛芬待因缓释片，现在是按2类新药，例数多少适宜？答：药代动力学研究最少需12例受试者。
如改剂型需要按三改原那么发展相应的临床试验2类药需要发展药代动力学研究，再发展多中心临床试验六、末端打消半衰期非常长的药物，如氟桂利嗪，英文文献报道，氟桂利嗪Flunarizine tablet的半衰期中位值达288-397h，约12-17天，一周后仍可测到，平均为0.75±0.35ug/L，相当于Cmax浓度的2.37±1.19%我们清洗到什么程度才可以进行第二周期的试验？是Cmax的5%下列吗？否那么，洗脱期时间会非常长答：末端打消半衰期非常长的药物Cmax一般在5%可以接受，1%最好关于氟桂利嗪清洗期14天可以七、目前国家CDE发布了豁免的名单，能讲一下如何进行BE的豁免，与进行BE相比，现在进行豁免申请，是否能审评下来？难度在哪里？有多大的风险？答：需有国外官方文献如原研表明书、药政部门发布的数据同时也可以申请豁免，便是由于在中国能发展渗透性试验的第三方少，同时需要证明与原研处方工艺相似很难证明，需要对风险进行评估八、长半衰期药物对于半衰期较长〔24小时以上〕的口服常释制剂，假设试验设计了足够长的清洗期，仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性评价交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。
无论交叉设计还是平行设计，均应有足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段〔通常需2-3天〕可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物吸收的峰值和总暴露量如对于药物分布和去除个体内变异较小的药物，可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-∞但对于药物分布和打消个体内变异较大的药物， 那么不能采用截取的AUC评价生物等效性如何确定药物能否采用截取72hr，药物分布和去除个体内变异较小的药物怎么界定？？？答：依据FDA颁布的为参考如果病例数超过医院床位数的处理方式：先做24例，中间时间尽量在短时间内完成残余病例九、 若在正式试验中做了空腹和餐后两个BE试验，如果空腹等效了，餐后没有等效，那下一步该怎样做？能否表明书加上只空腹服用？答：需要对未证明等效性结果评估，偏差大与小评估是否是因为工艺影响还是在临床操作造成的失败如偏差大，需要对药学工艺调整如是临床试验操作或是样本量缺乏影响，可以增加适当的样本量重新发展餐前及餐后的生物等效性试验十、在试验中出现个别受试者半衰期明显延长的原因？答：可能对药品排异，如在餐后，可能食物包裹住药品，或者在试验过程中受试者前后姿势不一致，影响药品崩解，也会出现这种情况。
但不能剔除病例需重新发展BE试验十一、降糖药是否需采用葡萄糖溶液送服药物，服药后是否还需补充葡萄糖溶液 主要看受试者出现低血糖的概率十二、头孢类药物是否需要做皮试，如果做皮试的话如何选择皮试液答：需看表明书的要求是否需要做皮试口服固体无法做皮试，如有过敏情况在入组筛选时询问过敏史，可以不纳入抗生素的受试人群中十三、长半衰期药物，采血时间较长，如到达200小时的，受试者是否需要全程住院 见问题一十四、如是消化道疾病，出现呕吐，但是BE等效，是否影响审评结果？答：在生物等效性试验中出现AE一般不会影响审评结论的，因为有前提是BE等效，更关注的是否等效十五、原料药是否可以关联申报？答：可以关联申报的如在完成BE试验后，改变原料药厂家，需要对更改的原料药厂家的原料药，进行制剂生产后，发展与原研参比药学一致性评价比照十、生物样品分析检测过程中一些疑问：1、 溶血基质和高脂血基质的基质效应考察，假设用溶血基质或高脂血基质配置成质控样品〔LQC和HQC〕回代入正常空白血浆配制的线性方程，准确度合格，是否可以判定为溶血基质或高脂血基质的基质效应考察通过？2、 采用沉淀蛋白处理后得到的样品，假设放置在室温条件下长时间〔12或者24小时及更长时间〕稳定合格，是否能够判定血样在处理过程中〔处理过程中所用时间小于上述时间〕也是稳定的，而无需另做考察处理过程中稳定性？3、 假设个别分析批〔多个分析批考察时≥3批次〕的规范曲线中的空白样品〔不含分析物和内标的处理过的基质样品〕、零浓度样品〔含内标的处理过的基质〉，或者作为残留考察的空白样品有1或2个超出规范，其他样品均合格的情况下，该分析批该如何处置，是直接作废重新分析，还是可以通过其他样品数据结果分析讨论再处理，假设分析讨论，如何进行合理？4、 分析批最大样品考察时，采用何种样品进行考察比拟合理？ 4.1、 将质控样品反复采集考察〔二次或屡次进样时命名为reinjection〔即重复进样1或2次〕〕，重复进样合格即可。
4.2、 还是采取重复分析多样本零浓度样品〔含内标的处理过的基质〕，按考察未知浓度受试者样品进行排针考察〔即样品前后、中间穿插质控样品〕，但不对该种考察的零浓度样品设置合格规范，只要该批次线性、质控样品考察合格即可1.分析批样品时，发现检测浓度曲线明显和其他受试者不同〔有可能样品处理时或在进样器放样时把样品顺序放颠倒〕，由于原那么上不因药动学曲线异常复测，则这种情况该如何处理2. 全血稳定性考察如果无法取得新鲜的全血，用冷冻〔-80℃〕的全血考察可以吗？ 。