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1、肺癌分子靶向治疗一 肿瘤靶向治疗的基本概念随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。所谓“靶向治疗”， 通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤
2、有效，这个叫器官靶向；第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”，主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板
3、下降、贫血等。毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。然而，随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必“抬头”，所以，这化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗，不是真正意义上的靶向治疗。同样，如所谓的靶向化疗、靶向放疗、靶向手
4、术、氩氦靶向及射频靶向等治疗，不可避免也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性及问题。细胞靶向这种治疗又称为“导弹治疗”， 它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。rAAV-BA46/her2-DC/CTL治疗乳腺癌就是一例很好的细胞靶向治疗的例子。BA46 几乎在所有的乳腺癌体细胞上表达，而且表达在细胞膜上，而在乳腺以外的正常组织内不表达或少量表达，以BA46抗原肽免疫转基因鼠，可在转基因鼠身上诱导出特异的细胞免疫，它是乳腺癌DC治疗非常理想的肿瘤抗原。腺相关病毒（AAV）以其无致病性及能与特异位点整合等优点而成为目前人类基因治疗研究中最理
5、想的病毒载体之一。构建重组的rAAV-BA46表达载体，制备高滴度的rAAV-BA46病毒，为以BA46为靶抗原，基因转导DC来治疗乳腺癌的有效的方法。其他类似的治疗还有：治疗前列腺癌的rAAV-PSMA-DC/CTL，治疗多种肿瘤的TIL、A-LAK等。这些细胞靶向治疗均能非常准确、高效地杀灭肿瘤。分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次，分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质
6、的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说它“稳、准、狠”。分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，主要是：对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解；DNA重组技术的进展；杂交瘤技术的广泛应用；体外大容量细胞培养技术；计算机控制的生产工艺和纯化等。特别是2000年人类基因组计划的突破, 成为分子水平上理解机体器官以及分析与操纵分子DNA的又一座新里程碑，与之相发展并衍生一系列现代生物技术前沿：基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。除此之外，计算
7、机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了分子靶向治疗新药研究进程。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与经济效益。二、 肺癌靶向治疗历史回顾（一）肺癌靶向治疗的萌芽阶段 人们对肿瘤相关抗原的最早观察明显早于蛋白质化学的发展。在1847年Bence Jones 成为第一个认识到存在肿瘤相关抗原的人。1928年Brown 才描述了现在被称之为易位激素综合症与肿瘤分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）有关。Zondek于1929年成为第一个经实验室研究证
8、实人类促绒毛膜促性腺激素（HCG）可由正常和恶性滋养细胞分泌。1932年，Cushing鉴定了ACTH。1938年，Gutman首次提出前列腺癌与酸性磷酸酶之间的关系。 开展于20世纪50年代的免疫测定是抗血清最早的应用之一，并刺激了其他方面的发展。抗原包裹的红细胞、乳粒、皂土被抗血清所粘着。红细胞凝集素抑制素被广泛应用。Yallow 和Berson 1959年提出放射免疫学观点前，用放射性核素氯胺T给蛋白示踪。Hunter 和 Greenwood 提出，如果抗体能在体外得到证实和抑制肿瘤的产生，能否在体内得到应用。综上所述，1847年 Bence Jomes 发现肿瘤相关抗原和1940 年H
9、unter 提出抗肿瘤抗原的抗体，是肺癌靶向治疗萌芽阶段的两个重要标志。（二）肺癌靶向治疗新理论形成阶段1、靶向抗体的发现 1942年Gorner首先报告抗肿瘤抗血清能抑制动物体内的肿瘤生长。这项研究工作早于人类对移植抗原的认识，并假设抗肿瘤抗血清不是作用于肿瘤相关抗原而可能是作用于肿瘤本身。这个假设以后被其他科学工作者证实。以后人们还发现抗肿瘤抗血清的作用是有限的，且作用于部分肿瘤细胞。此外，亦有研究观察到抗肿瘤抗血清亦能刺激肿瘤生长。因此，抗肿瘤抗体以“弹头”的方式附载在抗肿瘤载体上是符合逻辑和理想的。在体内，抗血清直接作用于肿瘤产物的应用是可以预见它的发展的。1967年，当Ghose等用
10、131碘标记的抗体在肿瘤诊断和治疗中开始充当角色。随着1965年Gold 和Freenman发现癌胚抗原（CEA），肿瘤标记物研究也日益加速。天然抗血清的纯化被Mach等用于抗CEA抗血清的制备。Gold和Goldberg于1978年率先用131碘标记的多克隆抗血清和伽马相机做免疫闪烁扫描。1980年，多个研究小组证实CEA和HCG抗体存在于人的肿瘤里，在体内表达相应抗原。这些研究证明，肿瘤中抗体的含量比较低，且这些抗体均保持循环状态。如果抗体直接作用于肿瘤产物能在体内显示肿瘤的位置用于诊断目的，那么不管它是否能用于治疗都能引起人们的兴趣。实际上，发展新的和更多的治疗方法的动机只是保证在诊断领
11、域能预知更多的可靠的进展。在20世纪70年代末期和80年代早期，将各种细胞毒素与抗体结合直接作用于肿瘤相关细胞的研究工作十分活跃。然而研究工作也遇到了许多难题，非肿瘤组织快速的分解代谢导致不良的药代动力学、不良的细胞内吞作用、药物释放和抗原表达的异质性等问题均限制了药物抗体集合物的疗效。但是，临床前研究还是证实药物抗体集合物与单一药物比较，其疗效仍然优于后者。80年代中期，药物抗体集合物的研究工作开始逐渐冷落。此时，脂质体靶向运送药物和脂质体多聚体靶向药物研究开始兴起。2、非抗原靶向受体的发现（1）碘与其他碘制剂早在1825年，已证明甲状腺功能亢进时，甲状腺肿区域缺碘。在20世纪30年代末从回
12、旋加速器获得的放射性碘，很快就在甲状腺的问题上获得应用。碘是第一个靶向介质，131碘是第一个靶向治疗介质。内分泌器官分泌的激素送达到对这些激素表达受体的器官，由激素受体组织发生的肿瘤继续表达这些受体。业已发现许多化合物可以被某些癌选择性的吸收。131碘标记的代谢性碘苯胍可用于监测肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌。由于胰腺合成的酶来源于氨基酸，因此有人提出75Sr标记的硒代甲硫氨酸可在胰腺中沉淀。还有一些能引起人们兴趣的复合物可作为对成像敏感的物质在肿瘤内聚积。这些物质包括氯-苯二甲蓝等染料。成像物质和抗体联系就变成聚合体。（2）酶抑制剂对肿瘤细胞分泌的酶的研究已有很长历史。肿瘤细
13、胞侵袭和转移到远处的能力说明它们分泌的酶能促进这个过程。癌细胞侵入组织不得不克服各种障碍，如压力、移动、细胞溶解酶的作用。肿瘤分泌的金属蛋白酶抑制剂通过降解胶原质、层粘连蛋白、蛋白聚糖、蛋白酶，从而消除了 肿瘤细胞侵袭的物理屏障。（3）叶酸受体对叶酸的认识和它在细胞复制中扮演的角色始于1898年对蝴蝶翅膀蝶呤的研究。自1980年以来，越来越多的人开始关注叶酸受体，主要是叶酸受体吸收叶酸类似物如甲胺蝶呤的影响上。这些研究主要的贡献是证实了叶酸在细胞积聚和叶酸依靠这些受体发挥的作用。叶酸进入细胞是通过载体蛋白，如简化的叶酸载体或通过叶酸受体，受体介导了内吞作用。叶酸药物复合物能经过叶酸受体进入细胞
14、。当叶酸的伽马羧基与药物共价结合，与受体的亲和力不变，内吞作用继续。业已证明叶酸受体在许多人类肿瘤过度表达，包括卵巢、肾、子宫、睾丸、脑和造血细胞的肿瘤。叶酸受体高的亲和力使它们成为对放射药物具有吸引力的目标。很明显，恶性肿瘤细胞不是唯一过度表达叶酸受体的细胞，正常细胞的更新对叶酸的吸收限制了叶酸复合物的特异性。然而，叶酸受体是受欢迎的没有抗原的受体，它的灵活性能应用于靶向药物的开发。3、肿瘤脉管系统用作靶向治疗靶点的发现在20世纪初人们就已认识到移植瘤的生长有赖于宿主的血供。1945年Algire 和Chalkey 提出引起毛细血管内皮在体内生长是肿瘤细胞的特质，但这些观点直到1971年Fo
15、lkman 开创的研究证实了血管生成因子的存在，才被接纳。Folkman提出肿瘤直径几毫米时抑制其血管生成可以阻止肿瘤的生长。以后，肿瘤血管的结购、它们的渗透性、肿瘤血流、血管生成因子和肿瘤血管生长抑制物成为各种研究的主题。肿瘤血管肌肉纤维德缺失是肿瘤对于血管活性因子反应的一个重要因素。新生血管抗原标记的认识，生长因子的认识，受体的认识导致了一个新的研究方向。肿瘤坏死是由于缺氧和血供不足所引起，减少血流就会增加肿瘤坏死的数量。4、肿瘤坏死因子（TNF）和TNF诱导介素TNF 是由巨噬细胞和淋巴细胞在抗感染过程中产生的17KD分子量的蛋白质，在种植的鼠肿瘤中它介导了出血性坏死。虽然TNF具有抗小
16、鼠肿瘤的作用，但在临床试验中由于其副作用大而限制了临床应用。FAA，一种人工的类黄酮，在抗试验鼠的肿瘤中表现了活性，它的活性能通过联合注射IL-2 得到提高。在人体内，不管是否IL-2 存在，FAA 都不具有抗肿瘤作用。据报道，非抗凝肝磷脂与皮质类固醇C20 酮结合物的衍生物能明显抑制肿瘤血管生成。在乳腺癌患者模型中已证明右旋糖苷衍生物能明显抑制肿瘤血管生成。血管内皮生长因子（VEGF），也称为血管渗透因子，被证实为多功能的细胞因子。后来发现VEGF能直接作用于人工培育的内皮细胞，包括暂时的改聚集，改变细胞的形状，细胞的分割，血管生成，以及增加血管渗透性。（1）血管生成抑制剂 在20世纪90年代，发现了2个重要的血管抑制因子：血管抑素和内皮素。它们是通过抑制血管内皮的增殖来控制肿瘤生长和转移。（2）微管蛋白结合剂各种微管蛋白结合剂可引起肿瘤血管破坏，第一个被应用的微管蛋白结合剂是秋水仙碱。5、脂质
