《肝硬化肝性脑病诊疗指南》要点

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1、肝硬化肝性脑病诊疗指南要点1 前言肝性脑病（HE）是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门 静脉-体循环分流（以下简称门-体分流）异常所致的、以代 谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。2 流行病学肝硬化HE的发生率国内外报道不一，可能是因为临床生 对HE诊断标准不统一及对MHE的认知存在差异。3 病理生理学与发病机制目前，我国肝硬化的主要病因是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，其次是酒精性或药物性肝 病；自身免疫性肝病尤其是原发性胆汁性肝硬化在临床上也逐渐增多。3.1 发病机制与病理生理学肝硬化门静脉高压时，肝细胞功能障碍对氨等毒性物质的解毒功能降低，同时门-体循环分流（即门静脉与腔静脉 间侧

2、支循环形成），使大量肠道吸收入血的氨等有毒性物质 经门静脉，绕过 肝脏直接流入体循环并进入脑组织 ，这是肝硬化HE的主要病理生理特点。HE的发病机制至今 尚 未完全阐明，目前仍以氨中毒学说为核心，同时炎症介质学 说及其他毒性物质的作用也日益受 到重视。3.1.1 氨中毒学说3.1.2 炎症反应损伤3.1.3 其他学说3.2 诱发因素HE最常见的诱发因素是感染（包括腹腔、肠道、尿路和 呼吸道等感染，尤以腹腔感染最为重要）。其次是消化道出 血、电解质和酸碱平衡紊乱、大量放腹水、高蛋白饮食、低 血容量、利尿、腹泻、呕吐、便秘，以及使用苯二氮罩类药 物和麻醉剂等。TIPS后HE的发生率增加，TIPS后

3、HE的发生 与术前肝功储备状态、有无HE病史及支架类型及直径等因素有关。研究发现，质子泵抑 制剂可能导致小肠细菌过度 生长，从而增加肝硬化患者发生HE的风险，且风险随用药量 和疗程增加而增加。4 临床表现和诊断4.1 临床症状与体征HE是一个从认知功正常、意识完整到昏迷的连续性表现。在近年ISHEN提出的肝硬化神经认知功能变化谱分级标准中，将MHE和West-Haven分类0、1级HE统称为隐匿性HE；若出现性格行为改变等精神异常、昏迷等神经异常， 属于West-Haven分类24级HE,称为OHE。需要注意的是, 1级HE患者存在轻微认知功能障碍，少数扑翼样震颤阳性的 患者按SONIC标准属

4、于OHE。过去，临床上曾经用“亚临床HE”、“早期HE”等词语描述肝硬化0级HE患者，也就是无精神、神经异常表现的 患者。1998年，第11届世界胃肠病大会一致通过将其命名为 MHE。临床的重点是在肝硬化等终末期肝病患者中筛查 MHE,故 本指南应用MHE和HE14级修订 的分级标准（表3, 4）。 对于意识显著改变的患者可进一步采用格拉斯哥（Glasgow） 昏迷量表评分进行评估和描述患者的意识状态（附件1）。4.2 血液检查4.2.1 生化学指标检测患者的肝生化学指标，如胆红素、ALT、AST、Alb、PTA等是否有明显异常。肾功能和血常规在疑诊HE时均作为常规检查。4.2.2 血氨血氨升

5、高对HE的诊断有较高的价值。4.2.3 其他血清壳多糖酶3样蛋白1（ CHI3L1 ）为糖基水解酶家族成员之一。高尔基体蛋白73 （GP73 ）是一种位于高尔基体的跨膜糖 蛋白。4.3 神经心理学测试神经心理学测试是临床筛查及早期诊断MHE及1级HE最 简便的方法，神经心理学测试方法被多国HE指南推荐作 为MHE的筛查或早期诊断的重要方法，每个试验均需结合其 他检查（表5）。传统纸-笔神经心理学测试可重复性成套神经心理状态测验（RBANS）Stroop 及 Encepha 1 APP 测试控制抑制试验（ICT）临界闪烁频率（CFF）检测扫描测试（SCAN）新的神经心理学测试方法4.4神经生理学

6、检杳脑电图检查诱发电位检测4.5影像学检杳肝脏及颅脑CT磁共振成像（MRI ）功能性核磁共振成像（fMRI）4.6诊断与鉴别诊断OHEMHE鉴别诊断要点推荐意见1：HE是程度和范围较广的神经精神异常，结合临床表现、神经心理测试方法和鉴别诊断，肝硬化 HE可 分为MHE和HE14级（C1）。推荐意见2：HE是一个连续的临床过程，在严重肝病的基础上， HE14级依据临床表现可以做出诊断，不 推荐做神经心理学、神经生理学及影像学等检查（B1）。推荐意见3：MHE为没有能觉察的认知功能障碍，神经系统体征正常，但神经心理测试异常，诊断MHE需要特殊的神经心理学或脑功能影像学检查（Bl）o推荐意见4：传统

7、纸笔PHES及计算机辅助PHES是目前广泛应用于MHE的筛查与诊断的方法（Al）,应用年龄和教育程度矫正的PHES可提高MHE诊断的准确性（Bl）o推荐意见5：MHE在肝硬化患者中常见，特别是Child-Pughc级肝硬化及TIPS术后患者，可影响患者预后， 需要重点筛查（Al）；从事驾驶等安全性要求高的肝硬化患 者，应该常规筛查MHE （Bl）o推荐意见6：血氨检测需注意质控，止血带压迫时间过长、采血后较长时间才检测、高温下运送，均可能引 起血氨假性升高。应室温下采静脉血后立即送检，30min内完 成测定，或离心后4冷藏，2 h内完成检测（Bl）o推荐意见7：血氨升高不作为病情轻重、预后及H

8、E分级的指标（Cl）o5 HE的治疗HE是终末期肝病患者主要死因之一，早期识别、及时治 疗是改善HE预后的关键。HE的治疗 依赖于其严重程度分层 管理（图1）。治疗原则包括及时清除诱因、尽快将急性神 经精神异常恢复到基线状态、一级预防及二级预防。5.1 去除MHE/HE的诱因临床上，90%以上MHE/HE存在诱发因素，去除MHE/HE 的诱因是治疗的重要措施。对于肝硬化HE患者，感染是最常见的诱发因素，应积极 寻找感染源， 即使没有明显感染灶，但由于肠道细菌易位、内毒素水平等升高， 存在潜在的炎症状态，而抗菌药 物治疗可减少这种炎 症状态。因此， 应尽早开始经验性 抗菌药物治疗。 消化道出血也

9、是HE的常见诱发因素，出血 当天或其后几天， 均易诱发HE；隐匿性消化道出血也可诱 发HE。应尽快止血， 并清除胃肠道内积 血。过度利尿引起的容量不足性碱中毒和电解质紊乱会诱发 HE。此时应暂停利尿剂、补充液体及 白蛋白；纠正电解质紊乱（低钾或高钾血症，低钠或高钠血症）。低血容量性低 钠血症（特别是血 钠V 110mmol/L ），应静脉补充生理盐水； 而对于高血容量或等容量低钠血症患者，可使用选择 性 血管加压素2型受体（V2）拮抗剂。对于34级HE 患者，积极控制脑水肿，20%甘露醇（2501000ml/d，2 6次/d）或联合咲塞米（4080mg/d）o5.2 药物治疗5.2.1 降氨治

10、疗 高血氨是HE发生的重要因素之一，因此 降低氨的生成和吸收非常重要。降 低血氨的主要药物有：(1) 乳果糖:常用剂量为每次口 1530ml, 23次/d (根据患者反应调整剂量)，以每 天23次软便 为宜。必要时可配合保留灌肠治疗。(2) 拉克替醇:拉克替醇治疗HE的疗效与乳果糖相当，同时起效速度快，腹胀发生率低，甜度较低， 糖 尿病患者可正常应用。颤、数字连接试验和血氨)改变差异无统计学意义，研究提示拉克替醇可有效长期预防TIPS的肝 硬化患者HE的发作。推荐的初始剂量为0.6g/kg，分3次于 餐时服用。以每日排软便2次为标准来增减服用剂量。(3 ) L-鸟氨酸L-门冬氨酸(LO-LA

11、):可作为替代治疗或用于常规治疗无反应的患者。剂量为1040g/d,静 脉滴注，对0HE和MHE均有治疗作用，LOLA可单药或联合乳 果糖，亦有口服制剂。(4) a晶型利福昔明：减轻HE症状，预防HE的发生， 但对B型HE无明显效果。常用剂量：800 1200mg/d，分34次口服，疗程有待进一步研究。(5) 其他抗菌药物:新霉素、甲硝唑、万古霉素、巴龙霉素等，过去曾采用上述药物治疗，因副作用及疗效不佳目前较少应用。(6)微生态制剂:包括益生菌、 益生元和合生元等。多项随机对照试验结果显示，益生菌和乳果糖在改善 MHE试验的结果方面疗效相似。(7)其他治疗药物:精氨酸：盐酸精氨酸，因含有盐酸，

12、偏酸性，所以可用于治疗伴代谢性碱中毒的HE。在应用过程中应注意检测血气分析，警惕过量引起酸中毒。盐酸精氨酸在HE治疗中的效果有限， 临床不常规应 用。谷氨酰胺：近年来认为，谷氨酸盐只能暂时降低血氨，不能透过血脑屏障，不能降低脑组织中的氨，且可诱发 代谢性碱中毒，反而加重HE；另外，脑内 过多的谷氨酰胺产生高渗效应，参与脑水肿的形成，不利于HE的恢复，目前临床上不常规应用。阿卡波糖：最初用于治疗糖尿 病， 在HE中的确切机制不明，可能与抑制小肠刷状缘的a 葡萄糖苷酶有关。阿卡波糖30mg / d，可降低伴有2型糖尿 病和12级HE患者的临床症状。副作用有腹痛、胀气和腹泻。清除幽门螺旋杆菌(Hp)

13、：研究发现，HE和MHE与肝硬化无HE患者发生Hp感染率差异有统计学意义，Hp感染 与肝硬化HE可能有关，根治Hp可有利于临床预防及治疗 肝硬化HE。镇静药物的应用理论上应用氟马西尼、溴隐亭、左旋多巴和乙酰胆碱酯酶抑制剂均是可行的。对于有 苯二氮罩类或阿片类药物诱因的HE昏迷患者，可试用氟马西尼或纳洛酮。溴隐亭、左旋多巴治疗HE有效的证据较少，还 需进行仔细评估，一般不推荐使用。(1) 纳洛酮：(2) 丙泊酚:有研究比较了丙泊酚在40例有狂躁症的HE患者临床疗效及不良反应， 与地 西泮比较，丙 泊酚更安全、更有效控制HE的狂躁症状。(3) 苯二氮罩类镇静药:对于严重精神异常，如躁狂、危及他人安

14、全及不能配合医生诊疗者，向患者家属告知风险后，可使用苯二氮罩类镇静药首先控制症状，药物应减量静脉缓慢注射。5.2.3 中医中药5.3 营养支持治疗传统观点对于HE患者采取的是严格的限蛋白质饮食。近 年发现80.3%肝硬化患者普遍存在营养不良，且长时间过度 限制蛋白质饮食可造成肌肉群减少，更容易出现 HE。正确评 估患者的营 养状态， 早期进行营养干预，可改善患者生存质量、降低并发症的发生率、延长患者生存时间。能量摄入及模式目前认为，每日理想的能量摄入为3540kcal/kg。应鼓励患者少食多餐，每日均匀分 配小餐， 睡前加餐(至少包含复合碳水化合物50g)，白天 禁食时间不应超过36 h。进食

15、早餐可提高MHE患者的注意 力及操作能力。532 蛋白质欧洲肠外营养学会指南推荐，每日蛋白质摄入量为1.21.5g/kg来维持氮 平衡，肥胖或超重的肝 硬化患者日常膳食蛋白摄入量维持在 2g/kg，对于HE患者是安全的。533支链氨基酸（BCAA ）34级 HE患者应补充富含BCAA （缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）的肠外营养制剂。5.3.4 其他微量营养素 HE所致的精神症状可能与缺乏微量元素、水溶性维生素，特别是 硫 胺素有关， 低锌 可导致氨水平升高。对失代偿期肝硬化或有营养不良风险的 应给予复合维生素或锌补充剂治疗。5.4 人工肝治疗肝衰竭合并HE时，在内科治疗基础上，可针对HE采用一些可改善HE的人工肝模式，能在一定程度上清除部分炎症 因子、内毒素、血氨、胆红素等。常用于改善HE的人工肝模式有血液灌流、血液滤过、血浆滤过透析、分子吸附再循环系统（MARS）、双重血浆分子吸附系统（DP