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1、稳定性试验管理规程1 目的：阐述公司生产原料药成品、中间产品的稳定性试验管理，保证并规范稳定性实验的实施。2 范围：本公司生产的所有产品的稳定性试验。3 职责：质量管理部负责本规程的变更、培训。4 参考文献：4.1 药品生产质量管理规范（2010年修订）5 中国药典（2015年版四部）定义：5.1 稳定性试验：考察原料药及制剂在温度、湿度，光线等影响下随时间变化规律的试验方法。5.2 加速试验：指在保证不改变产品失效机理的前提下，通过强化试验条件，使受试产品加速失效，以使在短时间内获得必要的信息来评估产品在正常条件下的可靠性或寿命指标，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。5.3 长期试
2、验：是指在接近药物的实际贮存条件下进行的，为制定药物的有效期提供数据的试验。5.4 影响因素试验：是在比加速条件更激烈的条件下进行的，为探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装，贮存条件和建立降解产物的分析方法提供科学依据的试验。6 规程：6.1.1 稳定性试验目的对于新投产/注册产品通过稳定性试验，考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保证临床用药的安全有效。得到注册所需的所有数据。此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定复验周期
3、（API而言）和有效期。在有效期内通过稳定性试验可以监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如含量，有关物质等的变化），并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。6.2稳定性试验分类及各试验适用范围影响因素试验 新药报批用1批原料药 最初通过生产验证的1批规模生产的原料药 其他研究用途需要加速试验 新药报批用3批原料药 最初通过生产验证的3批规模生产的原料药 工艺永久变更、主要设备变更、主要原料供应商变更后头3批产品 如果发生可能影响产品稳定性的临时性变更，如任何米用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次也应考虑作产品质量稳定性试验，除非已经过验
4、证。 其他研究用途需要长期试验 新药报批用3批原料药 最初通过生产验证的3批规模生产的原料药 经稳定性试验结果统计表明质量稳定的产品，每个品种每年至少1批，除非当年没有生产则不用留。 其它研究用途需要6.3各试验的条件要求影响因素试验咼温试验 温度60C 若含量低于规定限度，则在40C条件下冋法进行试验影响因素试验咼湿试验 温度25C，相对湿度90%h5% 若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%h5%条件下，同法进行试验。影响因素试验强光试验照度为4500Lx500Lx加速试验温度40C2C，相对湿度75%h5% 如6个月内供试品经检测不符合制定的质量标准，则在中间条件，即温度30C翌C,相对
5、湿度65燈5%的情况下再次进行加速试验，周期不变 对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存（48C）,此种药物的加速试验条件为25C2C,相对湿度60%h10%，时间也是6个月长期试验 温度25C2C,相对湿度60%h10%或温度30C2C，相对湿度65%h5% 对温度特别敏感的药物，长期试验可在6C2C的条件下进行6.4供试品的包装处理、放置要求影响因素试验咼温试验 供试品处理：供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成w5mm厚的薄层，疏松原料药摊成w10mm厚的薄层 放置：开口放置于相应恒温环境中影响因素试验咼湿试验 供试品处理：同影响因素试验高温试验供试品处理 放置：开口放置于恒
6、湿密闭容器中影响因素试验强光试验 供试品处理：同影响因素试验高温试验供试品处理 放置：开口放置于相应照度的光照装置中加速试验 供试品处理：应与上市包装一致或模拟包装 放置：放置于符合相应要求的环境中长期试验 供试品处理：应与上市包装一致或模拟包装 放置：放置于符合相应要求的环境中6.5各试验的试验周期影响因素试验高温试验10天影响因素试验咼湿试验10天影响因素试验强光试验10天加速试验6个月长期试验各产品有效期为止6.6稳定性试验方案设计、稳定性试验计划稳定性试验方案设计应当至少包括以下内容：6.6.1.1 品种、考察批次相关的检验方法，可考虑采用稳定性试验专属的检验方法6.6.1.2 检验方
7、法依据合格标准容器密封系统的描述试验间隔时间（测试时间点）贮存条件（应采用与药品标识贮存条件相对应的中华人民共和国药典规定的稳定性试验标准条件）检验项目，原料药稳定性重点考察项目一般为性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。6.6.2 上述有关内容体现在稳定性试验实施申请实施稳定性试验时，填写稳定性试验申请单。6.7.1 6.7样品的准备、贮存及设备要求取样：稳定性样品取样应依据试验研究的目的，从各个阶段按照规定和需求进行，样品需科学、合理、具有代表性。具体操作按相应的取样操作规程进行。6.7.2.1 样品量应贮存足够量的样品用于稳定性研究，涵盖所有稳定性试验点，如需
8、要应确保所有试验都可以重复进行。6.7.2.2 根据不同产品有效期内所要检的总次数决定，至少应保证每次的检验量为双倍的全检样品量。6.7.2 样品标识：贮存于每个条件下的样品应作适当标识，反应出产品的名称、批号、贮存条件和稳定性研究的初始时间等信息，详见样品记录：样品完成放入相应的条件时应填写样品的贮存：稳定性试验的样品在本厂区存放时，必须贮存在公司设立的稳定性试验箱、实验室中，且保证相应的环境符合相关要求。6.7.6.1 设备要求设备应有足够的样品贮存空间。6.7.6.2 设备应按进行确认，校正及定期维护，保证处于稳定的状态。6.7.6.3 必须对设备进行监控，维持温度和湿度水平位于规定的范
9、围内。6.8.1 6.8检验频率（试验点）及取样、检验周期检验频率：样品须在其有效期内定期检查，通常从生产日期算起试验类型样品类型长期试验检测频率加速试验检测频率影响因素试验新投产/注册产品0，3，6，9，12，18，24，36月。如有效期长于36个月，则每年一次直至有效期止0，1，2，3，6月0，5，10天经稳定性试验结果统计表明质量稳定的产品0，6，12，18，24，36月，如有效期长于36个月，则每年一次直至有效期止无要求时可以不做此试验无要求时可以不做此试验取样、检验周期试验周期取样日期检验周期0天不涉及5个工作日小于1个月规定的日期5个工作日1-6个月加速+3天内长期+/-3天内15
10、个工作日7个月以上+/-7天20个工作日以上所述适用于一般性质成品，对需特别纳入稳定性试验计划的（如保质期很短的成品、待包装产品、中间产品等），其检验频率和检验周期取决于产品类型及预计的产品类型的变化对稳定性的影响，由研发技术部和质量管理部讨论确定。6.9检验样品提取：样品按规定到期取出，一般可以在一个允许的时间范围内进行，参照上述、要求执行。从稳定性试验箱或异于室温环境取出的稳定性试验样品，应存放于适宜的贮存条件等待检验。样品取出后，登记于相应的记录中，进行检验。6.10样品分析从贮存条件下取出的样品应在上述、要求的期限内完成。检验项目和检验方法按照上规定的执行。完成检验后的化验记录书签字后
11、，统一归档保存。6.11.1 6.11数据评估对于新投产/注册产品从正式的稳定性研究得到的数据，以及适宜的支持性数据都应进行评估，以确定关键质量属性是否可能影响产品质量和原料药或药品性能。每个属性应分开评估，并应全面评估判断所提议的复验期或有效期，贮存、包装条件，一般如下确定。6.11.2 贮存条件确定：应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结果，同时结合药品受流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定的贮存条件应按规范术语描述。6.11.3 包装材料/容器的确定：一般先根据影响因素结果，初步确定包装材料和容器，结合加速试验和长期试验研究的结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。6.1
12、1.4 有效期的确定：药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。由于试验数据的分散性，一般应按95%可信度进行统计分析，得出合理的有效期。6.11.5 通过对已上市药品的稳定性试验得出数据的分析，可以清楚发现药品与生产相关的稳定性问题（如含量，有关物质等的变化）；也用于考察产品上市后在生产、包装、质控、使用条件等诸多方面重大的变更对产品稳定性的影响。6.12 数据汇总、总结报告所有的稳定性试验结果和相关调查均需记录，以保证从连续的样品点产生的信息易于比较。6.13.1 记录取样：样品必须按规定按时限取出，并及时记录于相应的记
13、录中检验报告：检验完成及时出具相应的化验记录书，所有的记录和检验报告均应按照原始数据管理。稳定性总结报告应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。稳定性超标或超趋势调查处理原则应当对任何不符合质量标准的结果（00S）或重要的异常趋势(OOT)进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回。6.14.1.3 调查结果以及采取的措施应当报告当地的药品监督管理部门。程序调查程序详见OOS/OOT情况处理标准操作规程，对于稳定性试验OOS/OOT的结果，因其对正在用药者有潜在风险，应采取如下紧急措施。6.14.2.2 原则：任何超出标准和超出趋势的结果必须调查，并采取相应的措施。6.1423质量警报：一旦稳定性试验OOS结果被确认，应立即书面通知质量管理部，在最短时间内完成实验室调查报告。6.14.2.4 可能的召回：如果质量警报包含潜在的召回，则必须按照召回的调查程序进行。6.14.2.5 产品失败的调查：必须在质量管理部的领导下，进行全面的产品失败调查，对已生产或即将生产的批次必须采取相应的措施。随后进行产品评估、紧急变更等。
