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1、高纯度水系统检查指南注：本指南仅作检查人员和其他FDA人员参考。本指南不等同于FDA，也不赋予个人以任何权利、特许、利益或豁免。本指南首先从微生物学方面讨论药物和药品生产中所使用的高纯度水系统的检查和评估问题。本指南还包括各种水系统的设计检查以及这些水系统存在问题的检查。如同其它指南一样，本指南并非无所不包，它只是为高纯度水系统的检查和评估提供相关背景材料和指导原则。药品质量控制微生物实验室检查指南提供了另外的指导原则。1 系统设计 水系统设计需考虑的一个基本问题是生产产品的类型。对注射剂产品而言，由于要考虑热原，因此注射用水将被用于生产中。注射用水既是产品处方中的一部分，同时还作为产品成份和
2、生产设备的终洗剂。USP规定蒸馏法和反渗透法(RO)是制备注射用水的唯一可以接受的方法。然而，对原料药厂家、生物工程公司和某些外国公司来说，在注射给药药物的生产中也使用超滤法(UF)来最大限度地降低细菌内毒素。对某些眼科用药，如洗眼液，以及某些吸入剂，如无菌吸入水剂，由于有热原规定，因此处方中工艺用水将使用注射用水。然而，对大多数吸入剂和眼科用药，处方中只使用纯化水。纯化水也用于局部用药、美容产品及口服制剂。水系统设计需考虑的另一问题是系统的温度。通常认为加热系统(6580)具有自我消毒功能。当公司采用其它费用较少的水系统时，相对于节能而言，也许公司在系统的保养、测试以及潜在的问题等方面的花费
3、可能会更多。系统设计还应考虑是循环系统还是单向系统？很显然，持续流动的水被高度污染的可能性很小。而单向流水系统基本上都存在着所谓的“死角”。最后，也是最重要的一个问题就是风险评估或是需要达到水质的评估。应认识到不同产品需要不同质量标准的工艺用水。注射剂需要纯度很高的不含细菌内毒素的工艺用水。局部用药和口服制剂工艺用水的纯度较低，且无细菌内毒素要求。即使是局部用药和口服制剂，也会因情况不同而需要不同质量标准的工艺用水。例如，抗酸剂中的防腐剂防腐能力较差，因此需制定更严格的微生物限度指标。质量控制部门应评估系统制得的水所用来生产的每个产品，并根据对微生物最敏感的产品来制定相应的微生物动态指标。对敏
4、感产品，厂家可以在生产工艺中增加除菌工序以代替在水系统中制定更为严格的工艺用水动态指标。2 水系统验证高纯度水系统验证的一个基本参考是非胃肠道药物协会技术报告(四) (Parenteral Drug Association Technical Report No.4)，题为“注射用水系统验证设计理念”。文中引言部分提出了验证指导原则：“验证通常涉及到适当地使用挑战性试验。这种情况下，将不得不向在线系统中引入微生物。因此，必须对水系统的微生物指标进行可靠的周期性监测，在特定的监测点安装可靠的监测装置以保障整个系统运行正常，能持续完成既定的功能。审查验证报告或进行高纯度水系统验证时，应考虑几个方面
5、问题。验证文件应包括系统描述，并附图纸。图纸应标明系统从进水口至使用点的所有设备。还应标明取样点及其代号。若系统不附图纸，通常认为这是不可接受的。之所以这么考虑，是因为假如没有图纸，系统如何进行验证？质量控制部门和微生物学家知道如何取样？在那些没有最新系统图纸的检查现场，系统被发现存在严重的问题。应每年将图纸和当前系统进行比较以保证其精度，并从中发现未报告的系统变更，确认已报告的系统变更。当所有设备和管道已按规定进行正确的安装确认和运行确认后，就进入了水系统验证的最初阶段。这个阶段，应确定系统的操作参数、清洗/消毒程序和频率。各个纯化工序出水口和用水点应每天取样，持续24周。用水点的取样操作规
6、程应能说明如何取水样。例如，若连接软管取样，则应在软管的末端取水样。若SOP要求在取样前冲洗管道，则应在管道冲洗后取水样。在24周水质监测结束后，公司应确定水系统的操作SOP。水系统验证的第二阶段是确认水系统在既定SOP运行下能持续稳定地制得符合所需质量标准的工艺用水。取样计划和取样周期同第一阶段。此阶段结束时应有数据表明该水系统能持续稳定地制得符合所需质量标准的工艺用水。验证的第三阶段用于确认该水系统按SOPs运行较长周期后，还能持续稳定地制得符合所需质量标准的工艺用水。此验证阶段应收集会影响水系统运行并最终影响工艺用水质量的饮用水水质的所有变化数据。按日常监测操作规程和频率进行取样。注射用
7、水系统，每天至少取一个用水点，各用水点每周至少取一次样。当公司积累了全年有价值的数据后，整个水系统验证就结束了。验证的最后阶段是数据的汇总，在验证报告中得出验证结论。最终验证报告必须由合适的水系统运行负责人和质量保证负责人签名。水系统出现的一个典型问题是水系统运行操作规程中缺乏防止管道放空后残留在管道中的非无菌空气污染系统的问题。在如下图1所示的水系统中，当运行结束时对洗涤点或软管连接处进行冲洗并放空后，上述典型问题就出现了。放空后，系统中的第二级阀门关闭了。若第二天或在运行开始阶段，循环系统的第一级阀门被打开，这时放空后残留在管道中的非无菌空气将会污染整个系统。解决的方法是制定相关的操作规程
8、，规定使用前先开第二级阀门再开第一级阀门以冲洗管道。高纯度水系统验证应考虑的另一主要问题是可接受标准。整个水系统一定周期的检验结果应基本一致。3 微生物限度注射用水从微生物学方面考虑，注射用水应该是真正无菌的。由于取样通常是在非无菌区域进行且并非真正无菌，所以偶尔可能会出现由于取样失误而导致的低微生物水平污染。作为一般原则，小于10CFU/100ml是一个可以接受的动态微生物限度指标。若动态限度超标，则公司应调查出现问题的原因，采取补救措施，评估工艺用水微生物污染对所生产产品的影响并将调查结果记录在案。注射用水系统的取样量以100300ml为宜。小于100ml的取样量被认为是不能接受的。注射用
9、水真正关心的是细菌内毒素。由于通过鲎试剂(LAL)细菌内毒素检查的注射用水，其微生物动态限度指标仍有可能超标，因此对注射用水系统同时监控细菌内毒素和微生物是很重要的。纯化水系统纯化水系统的微生物指标还没有统一标准。USP 标准，遵循联邦环境保护局（Environmental Protection Agency ）关于饮用水的规范，被认为是纯化水的最低标准。曾试图建立关于纯化水的有价值的微生物标准。CFTA建议标准定为不超过500CFU/ml。USP 关于纯化水的动态微生物指标为不大于100CFU/ml。虽然微生物指标几经讨论，但尚未确立一个统一标准(除了EPA标准外)。作为一般原则，纯化水系统
10、的动态微生物指标超过100CFU/ml被认为是不可接受的。建立动态微生物限度或水平是为了保证水系统是受控的。已建立的任何动态微生物限度取决于整个纯化水系统、成品的进一步加工及其使用。例如，用于生产冷加工工艺药品的纯化水应无被禁止含有的微生物。“被禁止含有的微生物”定义为药品直接使用时会引起感染或在药品中可以生长的微生物。如同药品质量控制微生物实验室检查指南所指出的那样，确定污染菌种类比污染菌数量通常更有意义。存在于水系统中的微生物，可以是悬浮在水中，也可以是附着在管道和贮罐的壁上。当微生物附着在壁上时，就是通常所说的生物膜。生物膜不停地向水中释放着微生物。因此，微生物污染在水系统中的分布是不均
11、匀的，样品也许不能代表微生物污染的种类和程度。某个样品的负荷菌数为10CFU/ml，而随后的样品负荷菌数为100CFU/ml甚至1000CFU/ml，并不是不可能的。因此，确立非无菌药品生产工艺用水水系统中微生物污染的允许限度需要了解产品的用途、处方(防腐系统)以及生产工艺。例如，对不具有足够防腐系统的抗酸剂，需要设立微生物动态限度为最大不超过100CFU/ml。USP在专论中给出了非无菌药品微生物特性的一些指导原则。它指出：“应根据产品用途、产品特性以及对用户可能带来的危害等来评估非无菌药品中微生物的显著性”。因此，并非在某些特定的专论中列举的检定菌才存在问题。厂家有责任根据工艺用水用于生产
12、所制得的最高风险产品来评估他们的产品和生产方式，并确立一个水系统微生物污染的可接受的动态限度指标，使之不超出最高限度。4 注射用水系统注射用水的检查和评价应考虑到以下几个方面：大多数蒸馏水机生产厂家建议要对给水进行预处理，并明确要求使用反渗透(RO)装置。随着季节变化和其它外界因素的变化，在水系统的运转周期中进水水质可能发生波动，并超出制药厂的控制标准。例如，已经知道，春季时水中格兰氏阴性菌数量增加。另外，新的建筑或火灾可能会耗尽自来水总管中原有的贮水，从而导致严重污染了其它菌群的新水源的大量涌入。应考虑水系统在所有这些极限条件下运行。很显然地，获得这些极限条件的唯一办法是对给水进行周期性监测
13、。若给水来自市政水系统，则来自市政当局的水质检验报告可以用来代替自检。5 蒸馏水机图35代表了注射用水系统的基本流程图。大多数注射用水系统使用多效蒸馏水机。有证据表明某些注射用水系统受到了细菌内毒素的污染。一个发生细菌内毒素污染的注射用水系统是由于蒸馏水机的给水阀门和水平控制发生故障而导致给水滴落在馏出物中造成的。另一存在细菌内毒素问题的注射用水系统中，检查人员注意到有大约50L注射用水滞留在冷凝器的起始段。由于这些注射用水可能会在冷凝器中滞留好几天(即可能过一个周末)，检查人员相信这是细菌内毒素水平不可接受的原因所在。然而，更多的情况是降低给水细菌内毒素的预处理做得不够。很多蒸馏水机厂家只保
14、证降低细菌内毒素含量23个对数单位。因此，当给水细菌内毒素猛增至250EU/ml时，该注射用水系统馏出物(WFI)中细菌内毒素水平偶尔不可接受也就不足为奇了。例如，最近在对三个新蒸馏水机的检查中(包括两个多效蒸馏水机)，检查人员发现其注射用水细菌内毒素水平周期性地超过0.25EU/ml。其预处理系统只有去离子系统，而没有UF、RO或蒸馏。除非有理想的预处理系统，否则公司很难证明其注射用水系统是有效的。上述这些用于制备注射用水的蒸馏水机所存在问题的举例，指出了设备保养和系统不恰当运行过程中出现的问题，表明系统未经适当验证或早期的验证已不再有效。若出现上述问题，检查人员应仔细审核系统设计、系统所做
15、的任何变更、系统验证报告以及日常监测数据以确定系统是否在规定控制下运行。通常使用电导率仪来监测水系统的化学指标，但电导率对微生物指标不具有任何参考意义。图35还标明了设备各部件之间的小旋塞和取样口，如蒸馏水机之后和贮罐之前。它们是系统的一部分并分隔开系统的主要部件。这对设备的安装确认和可能出现问题后进行调查是很有必要的。6 热交换器蒸馏水机的一个主要部件是热交换器。由于蒸馏水和去离子水具有类似的离子特性，因此电导率仪不能用来监测微生物指标。压缩蒸汽应保持正压，或者使用双管板热交换器以防止热交换器发生泄漏时蒸馏水可能被给水污染。一份题为“热交换器防止污染”的FDA检查技术指南中讨论了热交换器的设计及可能存在的问题。该指南指出：有两种方法可以防止热交换器因泄漏而被污染。一种方法是用仪表连续监测压差以保证高压始终在清洁流体这边。另一种方法是使用双管板式的热交换器。在有些注射用水系统中，热交换器还用来冷却使用点的注射用水。大多数情况下，使用点不再用水时，冷却水不再通过热交换器进行循环。有时候，热交换器不再使用时，交换管内的冷水放空后会在交换管的冷水端形成针孔。当交换管有点潮，而又与空气接触时，会在交换管的冷水端对不锈钢管形成腐蚀。因此，建议热
