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1、药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics)Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。前者主要以文字和图表定性地描述药物在体内的变化过程；后者主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程。2药物代谢动力学第第 3 3 章章 药物代谢动力学药物代谢动力学Chapter 3 PharmacokineticsChapter 3 Pharmacokinetics 药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。前者主要以文
2、字和图表定性地描述药物在体内的变化过程；后者主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程。3药物代谢动力学学习目标学习目标 通过学习掌握药动学的基本原理和方法，结合对药效学和剂量（浓度）效应量效关系的理解和应用，可以科学地计算和调控达到效应所需的药物剂量（浓度）。通过剂量调节体内药物浓度，达到满意的治疗效应并控制浓度过高引起的中毒，提高临床治疗效果。4药物代谢动力学第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 药物的体内过程是指药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。在此过程中，药物的吸收提高血药浓度；药物的代谢和排泄降低血药浓度。体内过程对药物起效时间、效应强度和持续时间均有很大影响
3、。通过研究药物体内过程可以更好地了解药物在体内的变化规律。5药物代谢动力学药物体内过程药物体内过程 药物体内过程包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除(elimination)。给药一经吸收，ADME四个基本过程即持续、同时发生，是决定血药浓度升降的因素。Pharmacokinetics is concerned with the kinetic process of drug absorption,distribution,m
4、etabolism(biotransformation),and elimination(ADME).6药物代谢动力学Fig.3-1 Schematic representation of the ADME process of a drug.Drug was absorbed from the sites of administration into the systemic circulation,in which they reversiblely bind to albumin or other proteins.The bound drug is inactive,therefore
5、 it is limited its systemic distribution,metabolisum and excretion.Only free drug is able to cross membrane to reach tissues,sites of drug action and be metabolized or excreted.7药物代谢动力学一、药物的转运一、药物的转运 药物的转运方式 药物的吸收、分布和排泄本质上是药物分子在体内跨过各部位生物膜的转运（跨膜转运）。The ADME processes of drugs usually involve their pa
6、ssage across biomembranes.The mechanisms through which drugs cross biomembranes include passive transport,active transport and others(e.g.,facilitated diffusion,endocytosis,pinocytosis,and ion-pair transport,etc.).8药物代谢动力学药物的转运方式主要有1.被动转运被动转运(passive transport)2.主动转运主动转运(active transport)3.其他转运方式。其他
7、转运方式。9药物代谢动力学被动转运被动转运 1被动转运被动转运 指药物自生物膜浓度高的一指药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括简侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括简单扩散单扩散(simple diffusion)和滤过和滤过(filtration)。被动转运的作用力来源于膜两侧的药物的被动转运的作用力来源于膜两侧的药物的浓度差势能，势能越大转运动力越大，也称为浓度差势能，势能越大转运动力越大，也称为顺浓度梯度转运或下山转运，大多数顺浓度梯度转运或下山转运，大多数脂溶性脂溶性药药物属于此种转运方式。物属于此种转运方式。10药物代谢动力学passive transpor
8、tIn passive transport,drug molecules usually penetrate by simple diffusion according to a concentration gradient by virtue of the drugs solubility in the lipid bilayer.Only non-ionized molecules are lipid-soluble and can diffuse easily across the cell membranes.In contrast,the ionized molecules are
9、usually unable to penetrate the lipid membrane because of their low lipid solubility.Therefore the cross-membrane transport and distribution of drugs that are weak organic acids or bases are usually determined by their pKa and the pH gradient across the membrane.11药物代谢动力学被动转运的特点为被动转运的特点为不需要载体；不消耗能量（
10、ATP）；无饱和现象；不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；当可跨膜转运的药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。12药物代谢动力学药物跨膜转运主要影响因素 药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响。溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性。药物的跨膜转运必须先融入生物膜的脂质双层结构，然后达到膜的另一侧。化学物质具有脂与脂相融，水与脂难融的特点，因此脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。13药物代谢动力学解离性和离子障解离性和离子障(ion trapping)现象现象 解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。非
11、离子型分子可可生成离子型或非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。以自由跨膜转运，容易吸收。离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象。现象。临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态值的溶液中的解离状态不同。药物的不同。药物的pKa值和解离比例可用值和解离比例可用Handerson-Hasselbalch公式计算。公式计算。14药物代谢动力学Handerson-Hassel
12、balch公式 15药物代谢动力学药物的药物的pKapKa值值 由公式可见，当溶液中药物的离子型与非由公式可见，当溶液中药物的离子型与非离子型的浓度相等时，离子型的浓度相等时，pH=pKa，即药物的，即药物的pKa值是该药值是该药50%为离子型时所在溶液的为离子型时所在溶液的pH值。值。溶液溶液pH值改变与药物的解离度改变呈指数关值改变与药物的解离度改变呈指数关系。系。pH值每增减就可以使弱酸性或弱碱性值每增减就可以使弱酸性或弱碱性药物的解离度改变药物的解离度改变10倍，从而影响其跨膜转运倍，从而影响其跨膜转运（见图（见图3-2）。）。药物的理化性质决定其固定的药物的理化性质决定其固定的pKa
13、值。值。16药物代谢动力学Fig.3-2 Lipid mucosal barrier acts as an ion trapping.Ion trapping is significant for many weak acid or base drugs.For example,when a weak acid drug(pKa=4.4)is dissolved in the gastric juice(ph=2.4),its concentration difference of ionized drug between both sides of lipid mucosal barrier
14、 is 100,000 times because the PH value of plasma is 7.4.Acidic drugs are well absorbed in the acidic medium of the stomach,however it is better for the absorptions of basic drugs in the alkaline medium of the small bowel.离子障离子障(ion trapping)(ion trapping)17药物代谢动力学碱化酸化体液和尿液碱化酸化体液和尿液 通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸
15、氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义。弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在酸性胃液中吸收较快；但如用药碱化尿液pH变大，则解离度增大而妨碍原形排泄的药物在肾小管中的重吸收，促进药物从体内排泄。18药物代谢动力学主动转运主动转运 2主动转运 指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运。少数药物和生命活动的关键离子（如Na+、Ca+、K+）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行
16、主动转运形成浓度势能。19药物代谢动力学Active transport Active transport may involve movement against an electrochemical gradient and is characterized by the requirement of energy,saturability,selectivity and competitive inhibition by cotransported compounds.20药物代谢动力学主动转运主动转运的特点的特点需要载体，载体对药物有特异性和选择性；需要消耗能量；受载体转运药物的最大能力的限制，因而有饱和现象；同一载体同时转运不同药物时，有竞争性抑制现象；当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止。属于此种转运药物如丙磺舒竞争性抑制青霉素类在肾小管分泌，可延长青霉素类药物的作用时间。21药物代谢动力学其他转运方式其他转运方式 3其他转运方式 药物还可通过易化扩散(facilitated diffusion)、胞吞(endocytosis)或胞饮(pinocytosis)、膜孔滤过(fi
