临本：药物代谢动力学

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1、第二章第二章第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学内容提要第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 滤过滤过 简单扩散简单扩散 载体转运载体转运第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄第三节第三节 房室模型房室模型 第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 一次给药的药一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度 第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药

2、物代谢动力学重要参数 半衰期半衰期 清除率清除率 表观分布容积表观分布容积 生物利用度生物利用度第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 维持量维持量 负荷量负荷量教学基本要求 掌握：膜两侧掌握：膜两侧pHpH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理

3、学意义及两者对药物作用的影响；掌握药肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（掌握药物的消除速率常数（K K）、半衰期（）、半衰期（t1/2t1/2）、消除）、消除率（率（ClCl）、稳态血浓）、稳态血浓(Css)(Css)等的药理学意义及其表达公式。等的药理学意义及其表达公式。熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学

4、消除及零级动力学消除和熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。应用。了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。途径。第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics），是），是研究研究机体对药物处置过程的一门科学机体对药物处置过程的一门科学。包括：包括：1.1.药物的体内过程，即药物的体内过程，即吸收、分布、代谢和排泄吸收、分布、代谢和排泄四个基本过程

5、；四个基本过程；2.2.药物在体内随时间变化的速率过程药物在体内随时间变化的速率过程。为制定给药方案提供合适剂量和间隔时间，为制定给药方案提供合适剂量和间隔时间，以达到有效的治疗浓度。以达到有效的治疗浓度。第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运（transport）指药物在体指药物在体内通过各种内通过各种生物膜的运生物膜的运动过程，亦动过程，亦称药物的称药物的跨跨膜转运膜转运。药物在体内转运的方式药物在体内转运的方式简单扩散载体转运 l主动转运 l易化扩散简单扩散简单扩散 滤滤 过过载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化易化扩散扩散 肠肠黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多

6、多数数细细胞胞膜膜孔孔道道48（=10 10m），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能通通过过，分分子量子量100者即不能通过者即不能通过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。道，受流体静压或渗透压的影响。（1）、滤过（）、滤过（Filtration）1.1.被动转运被动转运（passive transport）（2）、简单扩散）、简单扩散(Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特特 点点：转运速度与脂溶度转运速度与脂

7、溶度（lipid solubilitylipid solubility）成正比成正比顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度(pKa)有关有关酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药碱性药(Basic drug):BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trapping）分子型分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+弱酸、弱碱性药物的解离弱酸、弱碱性药物的解离 弱酸酸性药物 弱碱碱性药物 HA H+A-B

8、H+H+B10pH-pKa=10pKa-pH=当 pH=pKa时，HA=A+；当 pH=pKa时，B=BH+非离子型非离子型A-HA离子型离子型HABH+B离子型离子型非离子型非离子型例：例：弱酸性弱酸性药物物 10pH-pKa=离子型离子型/非离子型（定量非离子型（定量说明）明）pH-pKa 离子型离子型%-3 0.1 例：胃液例：胃液pH1.5,-2 1 阿斯匹林阿斯匹林pKa 3.5 -1 10 离子型离子型1%0 50 （非离子型（非离子型99%）1 90 2 99 3 99.9 药物的跨膜转运2.2.主动转运主动转运（active transport ）药物借助于载体，从浓度低的一侧

9、向浓度高一药物借助于载体，从浓度低的一侧向浓度高一侧侧逆浓差逆浓差转运，同时转运，同时需消耗能量需消耗能量。特点特点：需载体，载体对药物有选择性需载体，载体对药物有选择性需耗能需耗能有饱和现象（受载体转运能力的限制）有饱和现象（受载体转运能力的限制）有竞争性抑制现象有竞争性抑制现象 药物转运的方式药物转运的方式 浓度方向浓度方向 载体载体 耗能耗能 饱和性饱和性 竞争性抑制竞争性抑制被动转运被动转运 高高 低低 -主动转运主动转运 低低 高高 +多数药物以简单扩散方式通过细胞膜多数药物以简单扩散方式通过细胞膜；分子量小、脂溶性高、极性小的药物易透过分子量小、脂溶性高、极性小的药物易透过细胞膜。

10、细胞膜。第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程一、吸收一、吸收（absorption）药物药物自给药部位转运进入血液循环的过程自给药部位转运进入血液循环的过程。标志：标志：C（mg/100 ml）影响因素影响因素：理化性质，剂型，给药量和：理化性质，剂型，给药量和给药途径给药途径腹腔注射吸入腹腔注射吸入直肠肌肉注射直肠肌肉注射皮下注射皮下注射口服口服皮肤皮肤1 1、胃肠道给药、胃肠道给药口服（per os,p.o.）吸收部位：吸收部位：胃胃肠肠道道n n胃肠道各部位的吸收面大小胃肠道各部位的吸收面大小(m(m2 2)l l口腔口腔 0.5-l.0 0.5-l.0 l l直肠直肠 0.02

11、0.02 l l胃胃 0.1-0.2 0.1-0.2 l l小肠小肠 100 100 l l大肠大肠 0.04-0.070.04-0.07胃肠道给药胃肠道给药影响因素：影响因素：1）药物本身性质药物本身性质：溶解释放速率、溶解释放速率、剂型剂型2）胃肠道功能状态胃肠道功能状态：pHpH值、吸收面积、胃值、吸收面积、胃肠分泌和蠕动、局部血流和饮食，等肠分泌和蠕动、局部血流和饮食，等3 3）首关消除首关消除（first pass elimination）：有些药有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和胞和肝脏肝脏被灭活代谢一部分，导致进入体循环被灭

12、活代谢一部分，导致进入体循环的实际药量减少。的实际药量减少。首关消除首关消除（首（首过消除，首消除，首过效效应）口服有些口服有些药物物时，经肝肝及及肠壁壁转化，化，进入体循入体循环药量减少（如硝酸甘油）量减少（如硝酸甘油）胃肠道给药胃肠道给药特点特点：方便有效方便有效吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能口服的病人。口服的病人。2、呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入气体和挥发性药物（

13、全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积肺泡表面积100-200m2血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)3、局部用药、局部用药(Transdermal)皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道、直肠皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道、直肠 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。4、舌下给药、舌下给药(Transdermal)可避免口服后被肝代谢可避免口服后被肝代谢5、注射给药、注射给药(Transdermal)静脉、肌内、皮下静脉、肌内、皮下二、分布二、分布（distribution）药物吸收后从血液循环经过一系列生物药物吸收后从血液循环经过一系列生物膜

14、的转运到达机体各部位和膜的转运到达机体各部位和组织组织的过程。的过程。基本规律基本规律：不均匀，动态平衡：不均匀，动态平衡1.与血浆蛋白的结合与血浆蛋白的结合：酸性药物多与白蛋白结合；：酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与碱性药物多与1酸性糖蛋白结合；少数药物与球酸性糖蛋白结合；少数药物与球蛋白结合。蛋白结合。组织组织 D+P DP结合型药物（bound drug）暂时失去药理活性暂时失去药理活性；血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率：反映药物与血浆蛋白结合的程度+PD药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合的的特点及意义特点及意义结合型药物的药理活性暂结合型药物的药理活性暂时消失，暂时时消失，暂时“

15、储存储存”于血于血液中；液中；蛋白结合蛋白结合是是非特异性非特异性的，的，而血浆蛋白结合点有限，两而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能个药物可能竞争竞争与同一蛋白与同一蛋白结合而发生置换现象；结合而发生置换现象；有利于药物继续吸收有利于药物继续吸收，影，影响被动转运；但不影响主动响被动转运；但不影响主动转运过程。转运过程。DD+PDPDrug A:1000 molecules 99.9%bound 1 molecules free100-fold increase in free pharmacologically active concentration at site of action.E

16、ffective TOXIC+Drug B with 94%bound 90.0%bound100 molecules freeDrug interaction of plasma protein binding 2.2.影响影响药物分布的药物分布的因素因素：药物与血浆药物与血浆蛋白结合率蛋白结合率器官血流量器官血流量组织组织细胞结合：亲和力细胞结合：亲和力药物药物再分布再分布（redistribution）药物吸收后首先分布到）药物吸收后首先分布到血流量大的部位，然后再分布到与其亲和力高的组血流量大的部位，然后再分布到与其亲和力高的组织部位。织部位。血浆蛋白 影响药物分布的因素：影响药物分布的因素：7.47.4药物的药物的体液的体液的pHpH及及pKapKa HA体内屏障体内屏障（barrierbarrier）药物在血液与器官组织间转药物在血液与器官组织间转运受到的障碍运受到的障碍:血脑屏障血脑屏障胎盘屏障胎盘屏障眼屏障眼屏障7.07.0 BH+三、代谢三、代谢 游离型的药物在体内游离型的药物在体内主要是在肝脏内，经过酶主要是在肝脏内，经过酶的作用的作用发生化学结构的改变而形成一系列