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1、深部真菌感染的治疗药物简介深部真菌感染的治疗药物简介华西医院临床药师中心华西医院临床药师中心提纲 真菌及真菌感染真菌及真菌感染真菌及真菌感染真菌及真菌感染 深部真菌感染的一般诊治流程深部真菌感染的一般诊治流程深部真菌感染的一般诊治流程深部真菌感染的一般诊治流程 深部真菌感染的治疗药物深部真菌感染的治疗药物深部真菌感染的治疗药物深部真菌感染的治疗药物12323真菌（fungus）真核细胞组成真核细胞组成 有细胞壁，不具有叶绿素有细胞壁，不具有叶绿素 从外界获取碳源，行腐生或寄生生活从外界获取碳源，行腐生或寄生生活 基本结构为菌丝和孢子基本结构为菌丝和孢子4真菌感染真菌感染深部真菌感染深部真菌感染
2、浅表部真菌感染浅表部真菌感染真菌感染的类型真菌感染的类型常见病原菌常见病原菌常见感染部位常见感染部位念珠菌曲霉菌隐球菌毛霉菌等手癣、足癣甲癣体癣6深部真菌感染的常见病原菌曲霉菌属曲霉菌属毛霉菌毛霉菌念珠菌属念珠菌属隐球菌属隐球菌属 双相型真菌双相型真菌酵母型真菌酵母型真菌丝状型真菌丝状型真菌假丝酵母菌属假丝酵母菌属 新型隐球酵母菌新型隐球酵母菌 曲霉菌属曲霉菌属 毛霉菌属毛霉菌属 组织胞浆菌属组织胞浆菌属 球霉菌属球霉菌属球孢子菌属球孢子菌属 青霉菌属青霉菌属 Invasive fungal infections,IFI Invasive fungal infections,IFI Syste
3、mic fungal infections,SFISystemic fungal infections,SFI真菌侵犯真菌侵犯真菌侵犯真菌侵犯真皮真皮真皮真皮、粘膜粘膜粘膜粘膜和和和和脏器脏器脏器脏器，若，若，若，若入侵血流入侵血流入侵血流入侵血流,造成严重感染造成严重感染造成严重感染造成严重感染.可以是条件致病真菌攻击免疫低下患者可以是条件致病真菌攻击免疫低下患者可以是条件致病真菌攻击免疫低下患者可以是条件致病真菌攻击免疫低下患者;也可以是特殊地理区域致病真菌引起的感染也可以是特殊地理区域致病真菌引起的感染也可以是特殊地理区域致病真菌引起的感染也可以是特殊地理区域致病真菌引起的感染,如组织胞
4、浆菌、青霉菌如组织胞浆菌、青霉菌如组织胞浆菌、青霉菌如组织胞浆菌、青霉菌 或或或或 球孢子菌球孢子菌球孢子菌球孢子菌.-异于表浅真菌感染异于表浅真菌感染异于表浅真菌感染异于表浅真菌感染,SFI,SFI,SFI,SFI可致命可致命可致命可致命.侵袭（深部）真菌感染9流行现状 近20余年，深部真菌感染呈持续上升趋势 1980-1990年，美国医院获得性深部真菌感染率 由2上升至3.8，念珠菌菌血症增加5倍 侵袭性念珠菌病的病死率为10-49%侵袭性曲霉病可高达62-85%10现行指南的诊断模式现行指南的诊断模式基于四种核心因素的综合诊断基于四种核心因素的综合诊断q宿主因素宿主因素q临床特征床特征q
5、微生物学微生物学检查q组织病理学病理学分级诊断分级诊断q确确诊（Proven）q临床床诊断（断（Probable）q拟诊（Possible）宿主宿主因素因素1.1.外周血中性粒外周血中性粒细胞减少细胞减少WBC10d 持续应用类固醇激持续应用类固醇激素素3 周以上周以上 有慢性基础疾病或创伤、有慢性基础疾病或创伤、大手术、长期住大手术、长期住ICU、长时间长时间机械通气、体内留置导管、全机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等生素等 存在移植物抗宿主病的症存在移植物抗宿主病的症状和体征状和体征2.T382.T382.T382.T38或或或或36363
6、610d10d10d10d）之前之前之前之前30d30d30d30d内曾接受或正在接受内曾接受或正在接受内曾接受或正在接受内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗 有侵袭性真菌感染病史有侵袭性真菌感染病史有侵袭性真菌感染病史有侵袭性真菌感染病史 患有获得性免疫缺陷综合征患有获得性免疫缺陷综合征患有获得性免疫缺陷综合征患有获得性免疫缺陷综合征侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案，侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案，2006）临床临床特征特征主要特征主要特征IPA：l早期出现胸膜下密度增高的早期出现胸膜下密度增高的结节实变影结节实变影l数天后病灶
7、周围可出现晕轮数天后病灶周围可出现晕轮征征l约约10-15d后肺实变区液化、后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月坏死，出现空腔阴影或新月征征次要特征次要特征肺孢子菌病：肺孢子菌病：l两肺出现毛玻璃样肺间质病两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症变征象，伴有低氧血症肺部感染的症状和肺部感染的症状和体征体征不符合主要临床表不符合主要临床表现的新的肺部浸润现的新的肺部浸润影影持续发热持续发热 96h，经，经积极的抗菌治疗无积极的抗菌治疗无效效侵袭性肺曲霉感染：侵袭性肺曲霉感染：Air-Crescent SignAir-Crescent Sign 肺孢子菌病肺孢子菌病 伴有伴有低氧血症的弥漫
8、性肺间质浸润低氧血症的弥漫性肺间质浸润 密度高、界限相对清、支气管充气征阳性、以胸膜为基底密度高、界限相对清、支气管充气征阳性、以胸膜为基底肺念珠菌病肺念珠菌病 合格痰液经直接镜合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌检发现菌丝，真菌培养培养2次阳性（包括次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、曲霉属、镰刀霉属、接合菌）接合菌）合格痰液或支气管合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球检或培养新生隐球菌阳性菌阳性血液标本曲霉菌半乳甘露血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（聚糖抗原（GM）检测连）检测连续续2次阳性（次阳性（ELISA）血液标本真菌细胞壁成分血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖抗
9、原（葡聚糖抗原（G试试验）连续验）连续2次阳性次阳性血液、胸液标本隐球菌抗血液、胸液标本隐球菌抗原阳性原阳性微生物学微生物学支气管肺泡灌洗液支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性丝，真菌培养阳性支气管肺泡灌洗液或痰液支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体养体或囊内小体侵袭性真菌病侵袭性真菌病的诊断标准的诊断标准 宿主因素宿主因素 临床特征临床特征 微生物学微生物学 组织病理学组织病理学确确 诊诊 +*+#+临床诊断临床诊断 +-拟拟 诊诊 +-*：原发者可无宿主因素：原发者可无宿主因素#：肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺
10、孢子菌）：肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）临床诊断宿主因素宿主因素宿主因素宿主因素临床特征临床特征/影像表现影像表现 真菌学真菌学镜检或培养阳性镜检或培养阳性或或G G试验、试验、GMGM试验阳性试验阳性Ben De Pauw,et al.Clinical Infectious Diseases 2008;46:181321拟拟诊诊+确诊：确诊：组织学检查组织学检查超级细菌超级细菌NDM-1NDM-1来了！来了！抗真菌药物的研发速度1950 1960 1980 2000 AmBisomeAmBisomefluconazolefluconazoleAmphocilAmphocilA
11、belcetAbelcetitraconazoleitraconazoleketoconazoleketoconazolemiconazolemiconazole5-flucytosine5-flucytosineterbinafineterbinafineAmphotericin BAmphotericin BNystatinNystatinGriseofulvinGriseofulvin isavuconazole caspofungin anidulafungin micafunginvoriconazoleposaconazole选抗真菌药物的作用位点核苷类似物核苷类似物核苷类似物核苷
12、类似物氟胞嘧啶类氟胞嘧啶类氟胞嘧啶类氟胞嘧啶类 -(1,3)-D-(1,3)-D-葡聚糖葡聚糖葡聚糖葡聚糖麦角甾醇麦角甾醇麦角甾醇麦角甾醇多烯多烯多烯多烯氮唑类氮唑类氮唑类氮唑类真菌细胞膜真菌细胞膜真菌细胞膜真菌细胞膜磷脂双分子层磷脂双分子层磷脂双分子层磷脂双分子层真菌细胞壁真菌细胞壁真菌细胞壁真菌细胞壁 -(1,6)-(1,6)-葡聚糖葡聚糖葡聚糖葡聚糖 -(1,3)-D-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂葡聚糖合成抑制剂葡聚糖合成抑制剂葡聚糖合成抑制剂棘白菌素棘白菌素棘白菌素棘白菌素细胞核细胞核抗真菌药物分类按作用机理分类作用机理分类代表类别代
13、表品种杀菌性抗真菌药物作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B作用于细胞壁-1,3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净抑菌性抗真菌药物作用于细胞膜P450-14-去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伏立康唑伊曲康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶两性霉素B两性霉素B两性霉素B还可作为孕妇抗真菌治疗的首选药物两性霉素B抗菌谱广抗菌谱广：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎芽生菌、球念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎芽生菌、球 孢子菌属等有效孢子菌属等有效；部分土曲霉天然耐药；部分土曲霉天然耐药；皮肤和毛发癣菌通常耐药。皮肤和毛发癣菌通常耐药。作用强，作用强
14、，耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物药代动力学特点p几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为理想。几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为理想。p药物分布：药物分布：药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨。脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨。在胸水、腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的在胸水、腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的1/21/2p蛋白结合率蛋白结合率91-95%91-95%，双相消除（血浆半衰期，双相
15、消除（血浆半衰期24h24h，组织半衰，组织半衰期长达期长达1515天）天）p不易被透析清除。不易被透析清除。用法与用量用法与用量 1 15mg 5mg 根据全身反应根据全身反应 0.50.50.7 0.7（0.020.020.1 mg/kg 0.1 mg/kg）mg/kgmg/kg 每日或隔日增加每日或隔日增加5mg5mg 最高单次剂量不超过最高单次剂量不超过1mg/kg1mg/kg。两性霉素两性霉素B-B-不良反应不良反应肾脏肾脏 低钾血症低钾血症恶性高热、寒战头痛等恶性高热、寒战头痛等胃肠道胃肠道肝脏肝脏血液系统血液系统心血管系统心血管系统神经系统神经系统过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发
16、生过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激29两性霉素两性霉素B B用药须知用药须知当当血尿素氮和肌酐值升高血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考虑具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。停药或减少剂量。当一个疗程的当一个疗程的总剂量大于总剂量大于5g5g时可引起时可引起永久性的肾功永久性的肾功能损害。能损害。30两性霉素B用药须知 5%GS溶解，避光输注，输注时间溶解，避光输注，输注时间6-8h 避免与其他肾毒性药物合用避免与其他肾毒性药物合用 与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应 静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量（静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量（2 2至至5mg5mg）肾上）肾上腺皮质激素以减轻反应。腺皮质激素以减轻反应。静脉滴注时可在输液内加入肝素或间隔静脉滴注时可在输液内加入肝素或间隔1 1至至2 2日给药一次，日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导以减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致局部刺激。致局部刺激。肝肾功
