《缩合试剂产业发展工作计划》由会员分享，可在线阅读，更多相关《缩合试剂产业发展工作计划（19页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、缩合试剂产业发展工作计划按照公开透明、公平竞争的原则，完善招标采购机制，逐步将医药产品招标采购纳入公共资源交易平台。实行分类采购，科学设置评审因素，推动药品、高值医用耗材采购编码标准化，确保价格合理、保障供应、质量安全。规范竞争秩序，打破医药产品市场分割、地方保护。进一步完善双信封评价方法，对竞标价格明显偏低、可能存在质量和供应风险的药品，必须进行综合评估，避免恶性竞争。全面推进信息公开，建立对价格虚高药品的核查和动态调整机制，确保药品采购各环节在阳光下运行。根据区域卫生规划，制定完善各级医疗机构的医疗器械配备标准，严格控制财政性资金采购不合理的超标准、高档设备。全面实施并严格执行新版药品生产
2、质量管理规范（GMP），完善全生命周期和全产业链质量管理体系，实行全员、全过程、全方位质量管理，健全药品安全追溯体系。严格温控、洁净度等生产环境标准，加强管理标准、工作标准等文件管理，建立质量风险防控、供应商审计、持续稳定性考察、质量受权人等质量管理制度。强化医药企业质量安全第一责任人意识，落实质量主体责任。加强质量安全培训，严格环境、职业健康和安全（EHS）管理，提高员工素质。规范生产经营行为，着力解决重认证轻执行、重硬件轻软件等问题，加强基本药物质量监管，督促医药生产企业全面提升质量管理水平。一、 多肽合成试剂行业发展概况（一）酰胺键及其应用酰胺键广泛存在于自然界与人工合成的化合物中，其不
3、但是自然界中最重要的化学键之一，也是有机合成化学中最基本的化学键之一。酰胺键亦是多肽药物、众多小分子化学药物的基本结构，是维持药物分子骨架、保持药物活性必不可少的基础单元。据统计，约有四分之一的药物和三分之二的候选药物含有酰胺键，同时酰胺键的形成反应是药物合成过程中应用最为广泛的有机化学反应。（二）酰胺键合成的传统方法酰胺键（-CO-NH-）是一分子羧酸中的羧基（-COOH）与另一分子中的氨基（-NH2）经过脱水缩合反应而形成的化学键。合成酰胺键最理想的方法是羧酸和胺直接缩合，同时产生唯一的副产物水。然而，这种理想的方法并不可行，因为这样进行时会得到羧酸质子迁移至胺上，形成稳定的羧酸根铵盐；而
4、且只有在高温或微波照射等较强反应条件下，才有可能发生缩合反应形成酰胺键，并且新形成的酰胺键极易受到水解反应的影响，重新形成羧酸铵根盐。但高温或微波照射等较强反应条件往往不适合于有机合成、药物制备，因为高温以及微波照射条件有可能会破坏氨基官能团的分子结构，使其失去原本的功能，因此，该种方法在有机合成、药物制备领域早已不被使用。理论上，可以利用化学合成方法通过活化氨基与羧基反应生成酰胺键或者通过活化羧基与氨基进行反应形成酰胺键。但由于氨基太活泼，更容易与活化后的羧基进行反应，因此保护氨基、活化羧基形成酰胺键是应用最为广泛的方法之一，该方法的基本原理为将羧基上的-OH转化成良好的离去基团，然后再和胺
5、作用形成酰胺键，离去基团可以是酰卤化物、酰基叠氮物、活性脂、酸酐等。1、酰胺键合成酰卤法将羧酸转化成相应的酰卤，再与胺反应是酰胺键合成最古老的方法之一。该方法反应速率很快，即使对那些位阻较大的底物，也能获得比较好的反应效果。但本方法会产生氯化氢，容易破坏底物中对酸敏感的基团，且由于酰氯十分活泼甚至活性过强，容易发生很多副反应，易消旋，因此，这种合成酰胺键的方法目前很少被应用。2、酰胺键合成酰基叠氮法用羧酸衍生的酰基叠氮物与胺反应形成酰胺键应用较早，该方法最大的优点是生成的产物消旋化程度较小且对水及其他亲核试剂较为稳定，且能在液相法中用于大片段的合成，十分温和。但酰基叠氮反应活性低，对于位阻大且
6、亲核性低的胺并不适用，且酰基叠氮中间体不稳定、产生的叠氮酸有毒、制备步骤繁琐，也因为这些缺点，酰基叠氮物形成酰胺键被其他方式替代，应用越来越少。3、酰胺键合成活性酯法活性酯法形成酰胺键是最常用的方法之一，该方法的优点在于能分离纯化得到结晶的纯品，而且比较稳定，能够放置保存，当其与胺发生反应的时候又可以保证足够的活性，可选择性的和胺结合，产生较少的副反应。但传统的活性酯法需要预先制备活性酯，且需要大批量生产，存在价格高、速率低等缺点。当前广泛使用的缩合剂如碳二亚胺型缩合剂、磷正离子型缩合剂、脲正离子型缩合剂等都是通过生成活性酯来形成酰胺键，相比传统的活性酯法需要预先制备或购买活性酯，再胺解得到酰
7、胺键，使用缩合剂后，缩合剂可以在反应中直接生成活性酯，可以大批量制作酰胺键，副产物更少，同时产率和反应速率均到了大幅度提升。4、酰胺键合成酸酐法酸酐法包括混合酸酐法和对称酸酐法，该方法通过将羧基制备成高活性对称/混合酸酐，酸酐制备好后，直接和胺进行缩合反应生成肽。酸酐法的优点是方法简单、反应速度快、比较容易得到高纯度的肽。但由于混合酸酐的活性很高，极不稳定，因此对反应条件要求较高，需要在低温、无水条件下进行，且生成产物易消旋化。且当混合酸酐同氨基组分反应时，除去所需要的正常产物外，还可能有第二酰化产物的生成。二、 多肽合成试剂行业竞争格局自1955年第一代碳二亚胺型缩合试剂DCC被首次报道以来
8、1，已有200余种多肽合成试剂产品被开发出来。作为多肽药物、小分子化学药物合成中，在构建酰胺键时发挥重要作用的专用化学试剂，多肽合成试剂因其能够有效提高反应活性、产品纯度和产物收率以及保持药物的手性结构而受到有机化学合成领域的青睐。然而，由于原料酸和胺结构的多样性和复杂性，单一系列的多肽合成试剂产品难以满足不同客户对其特定药物研发和生产的要求，因而具备全系列多肽合成试剂产品生产能力的厂商更利于为下游客户提供全面的产品和服务。受产线布局、成本控制、业务拓展等多重因素的影响，行业内专注于多肽合成试剂产品细分领域的企业屈指可数，多数厂商仅涉及特定几种多肽合成试剂产品的研发与生产。行业内企业根据其业务
9、模式主要有两大类：1）专业型企业，该类企业又可分为两组：一是多肽合成试剂产品系列齐全、供应稳定的企业；二是品种数量不多但精尖的企业，具有代表性的企业为IrisBiotechGmbH。2）综合型企业，该类企业亦可分为两组：拥有品种丰富的多肽合成试剂产品，但该业务仅是其业务发展的一个板块，并非其主营业务，代表性企业为MilliporeSigma等；只有一款/数款产品，代表性企业为常州吉恩药业等。具体而言，国际市场方面，MilliporeSigma旗下的Novabiochem品牌为市场提供了以PyBOP为代表的数种多肽合成试剂；IrisBiotechGmbH致力于多肽合成试剂的开发和供应，主要品种有
10、Oyma-B、BOP、OxymaPure、PyOxim、DCC、DEPBT、DIC、EDCHCl等30余种；AMRIGlobal主要从事酸酐类多肽合成试剂的研发、生产与销售。三、 蛋白质交联剂行业概况（一）蛋白质交联剂的价值与产品类型ADC是由抗体、毒素和蛋白质交联剂组成的创新药物。其中，抗体是ADC的精准制导部件，将毒素分子带到肿瘤细胞；毒素是影响ADC活性的关键因素，也是主要用于杀伤肿瘤细胞的有效分子；蛋白质交联剂作为ADC药物的重要组成部分主要用于连接抗体与毒素，是ADC药物有效递送细胞毒性药物的基础，也是决定ADC产物毒性的关键因素。开发有效ADC药物的最大挑战之一是选择合适的蛋白质交
11、联剂。蛋白质交联剂需要满足两个条件：（1）保持药物在血液循环中的稳定性；（2）到达肿瘤组织后在靶细胞中必须使药物有效释放。基于以上两点，目前正在临床评估的大多数ADC药物包含可裂解和不可裂解的两大类蛋白质交联剂。其中，可裂解蛋白质交联剂利用了血液循环和癌细胞内之间的条件差异。低pH（酸性环境）、蛋白酶水解（溶酶体中存在某些特定蛋白酶）和还原环境（细胞质的高谷胱甘肽浓度）是用于肿瘤细胞内药物释放的一些细胞内特征。基于以上标准，可裂解蛋白质交联剂又包括三种类型：腙键、二硫键和肽类接头，每种连接子都有其相应的肿瘤特异性细胞内条件。不可裂解蛋白质交联剂依赖于抗体在溶酶体内完全降解。与可裂解蛋白质交联剂
12、相比，不可裂解蛋白质交联剂只能在进入到靶细胞内后释放药物。所以，具有不可裂解蛋白质交联剂的抗体偶联药物必须要适当的内化和细胞内降解才能起作用。（二）蛋白质交联剂行业竞争格局全球蛋白质交联剂产品市场份额主要被ThermoFisherScientificInc、MerckKGaA、PerkinElmer，Inc、PromegaCorporation、GEHealthcare等国际知名厂商占据，国内从事蛋白质交联剂研发与生产的企业较少，如湖南华腾制药等。（三）多肽合成试剂市场规模1、多肽合成试剂的市场规模缩合试剂是多肽药物、小分子化学药物合成酰胺键时最核心、使用量最大的多肽合成试剂产品，是有机合成、
13、药物制备领域常温下合成酰胺键的基础。单独使用保护试剂或手性消旋抑制试剂无法起到活化羧基、加速羧基和氨基进行缩合反应的效果，保护试剂和手性消旋抑制试剂仅在特定的反应类型中与缩合试剂搭配使用，因而应用于缩合反应中的保护试剂和手性消旋抑制试剂占比相对较低。保护试剂与手性消旋抑制试剂在除缩合反应外的其他类型的反应中应用广泛，而以上两种产品在其他类型的反应中的应用与行业主要产品的目标市场不直接相关。通过公开渠道未获取到保护试剂与手性消旋抑制试剂的市场规模数据。虽然多肽合成试剂在小分子化学药、多肽药物合成酰胺键中发挥了至关重要的作用，但其在小分子化学药、多肽药物成本中占比并不高。据肽研社统计，2015年至
14、2020年间，全球缩合试剂市场规模从4730亿元增长至5620亿元，年复合增长率为351%1。依靠离子型缩合试剂的驱动，预计2020年至2027年，全球缩合试剂市场规模将以721%的年复合增长率增长，到2027年全球缩合试剂市场规模将达到9150亿元人民币。其中，碳二亚胺型缩合试剂因价格较低，是许多制药企业规模化生产的首选，但随着下游医药企业对原料质量标准的提高、创新药研发对研发效率要求的提升以及固相合成仪的广泛使用，离子型缩合试剂越来越受到下游医药企业的青睐。据统计，2020年全球碳二亚胺型缩合试剂市场规模为4870亿元，离子型缩合试剂市场规模为750亿元。虽然目前离子型缩合试剂市场规模明显
15、低于碳二亚胺型缩合试剂的市场规模，但离子型缩合试剂的成长性明显高于碳二亚胺型缩合试剂，预计2020至2027年间，全球离子型缩合试剂市场规模将以1849%的年复合增长率增长，到2027年，全球离子型缩合试剂市场规模预计将达到2460亿元。2020年，我国缩合试剂市场规模占全球多肽合成试剂市场的3078%，达1730亿元，过去5年的复合增长率为540%，成长性优于全球水平；预计2020年至2027年，我国缩合试剂市场将以962%的年复合增长率增长，到2027年，市场规模将达到3290亿元。其中，2015年至2020年间，我国碳二亚胺型缩合试剂市场规模年复合增长率为342%，预计2020-2027
16、年，该市场将以361%年复合增长率增长，规模从2020年的1420亿元增长至2027年的1820亿人民币。离子型缩合试剂发展迅速，2020年的市场规模虽然仅为310亿人民币，但成长性良好，预计2020年至2027年，该市场将继续以约2490%的年复合增长率增长，到2027年，预计市场规模将达到1470亿人民币。2、保护试剂和手性消旋抑制试剂的市场规模在多肽合成试剂领域，保护试剂和手性消旋抑制试剂仅在特定的缩合反应类型中与缩合试剂搭配使用，通过公开信息未查询到保护试剂和手性消旋抑制试剂的市场规模数据。（四）影响多肽合成试剂市场规模变动的因素多肽合成试剂作为多肽药物、小分子化学药物合成中，在构建酰胺键时发挥重要作用的专用化学试剂，其行业的发展与下游多肽药物、小分子化学药物的发展息息相关。1、小分子化学药市场蓬勃发展酰胺键良好的性能使它成为有机化学分支最普遍和最值得信赖的官能团之一，按酰胺键类别可将小分子化学
