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1、保护试剂产业发展工作建议到2020年，医药产业创新能力明显提高，供应保障能力显著增强，90%以上重大专利到期药物实现仿制上市，临床短缺用药供应紧张状况有效缓解；产业绿色发展、安全高效，质量管理水平明显提升；产业组织结构进一步优化，体制机制逐步完善，市场环境显著改善；医药产业规模进一步壮大，主营业务收入年均增速高于10%，工业增加值增速持续位居各工业行业前列。创新财政资金支持方式，利用奖励引导、资本金注入、应用示范补助等方式，支持应用示范和公共服务平台建设等具有较强公共服务性质的项目；运用和引导产业投资、风险投资等基金，支持创新产品研发、产业化建设等方面具有营利性、竞争性的项目，扶持具有创新发展
2、能力的骨干企业和产业联盟，整合产业链上下游资源。探索医疗器械生产企业与金融租赁公司、融资租赁公司合作，为各类所有制医疗机构提供分期付款采购大型医疗设备的服务。研究制定国内短缺、有待突破的原料药重点产品目录，对目录中化学结构清晰、符合税则归类规则、满足监管要求的原料药，研究实施较低的暂定税率，健全研制、使用单位在医药产品创新、增值服务和示范应用等环节的激励机制。支持符合条件的创新型医药生产企业上市融资、发行债券、并购、重组。开展中药、民族药及其临床应用技术标准研究，加强中药材种植（养殖）培育技术标准制定，建立中药道地药材标准体系，加强对中医药领域的地理标志产品保护。开展中药材良种繁育和现代种植（
3、养殖）、生产技术推广，在适宜地区建设规范化种植（养殖）、规模化加工一体化基地。加快建立中药材资源动态监测体系，开展野生中药材资源利用的生态环境影响评估。加强中药材、中药生产、流通及使用追溯体系建设，提高中药产品质量和安全水平。开发现代中药提取纯化技术，研发符合中药特点的粘膜给药等制剂技术，推广质量控制、自动化和在线监测等技术在中药生产中的应用。在中医药优势治疗领域，推动经典名方二次开发及应用，研制一批疗效确切、安全性高、有效成分明确、作用机理清晰的中药产品。加强民族医药理论研究，推动藏药、维药、蒙药、傣药等民族药系统开发，提高民族医药医疗机构制剂水平，创制具有资源特色和疗效优势的新品种。一、
4、多肽合成试剂行业面临的机遇与挑战（一）多肽合成试剂行业面临的机遇1、产业政策支持推动医药行业持续健康发展行业产品应用聚焦于生物医药领域，医药行业作为集高附加值和社会效益于一体的高新技术产业，我国一直将其作为重点支柱产业予以扶持。为推动行业稳步发展，我国政府部门先后出台了一系列法律法规和产业政策，在一定程度上促进了医药行业的持续健康发展，行业的规模化、产业化进程必将进一步加快。2、下游市场的快速发展拉动多肽合成试剂行业市场需求的快速提升根据Frost&Sullivaalysis预计，全球CRO市场规模将于2024年达到96100亿美元。我国CRO企业正处于快速发展阶段，预计市场规模将于2024年
5、达到22000亿美元，2019-2024年复合增长率为2647%。（二）多肽合成试剂行业面临的挑战随着经济水平的提高，我国劳动力成本出现了不断上升的趋势，增加了企业的生产成本。另外，行业主要原材料因市场供应不足或环保趋严等因素导致价格出现大幅上涨，这些因素增加了行业成本控制的难度，对企业的成本控制能力和议价能力提出了更高的要求。二、 多肽合成试剂行业发展概况（一）酰胺键及其应用酰胺键广泛存在于自然界与人工合成的化合物中，其不但是自然界中最重要的化学键之一，也是有机合成化学中最基本的化学键之一。酰胺键亦是多肽药物、众多小分子化学药物的基本结构，是维持药物分子骨架、保持药物活性必不可少的基础单元。
6、据统计，约有四分之一的药物和三分之二的候选药物含有酰胺键，同时酰胺键的形成反应是药物合成过程中应用最为广泛的有机化学反应。（二）酰胺键合成的传统方法酰胺键（-CO-NH-）是一分子羧酸中的羧基（-COOH）与另一分子中的氨基（-NH2）经过脱水缩合反应而形成的化学键。合成酰胺键最理想的方法是羧酸和胺直接缩合，同时产生唯一的副产物水。然而，这种理想的方法并不可行，因为这样进行时会得到羧酸质子迁移至胺上，形成稳定的羧酸根铵盐；而且只有在高温或微波照射等较强反应条件下，才有可能发生缩合反应形成酰胺键，并且新形成的酰胺键极易受到水解反应的影响，重新形成羧酸铵根盐。但高温或微波照射等较强反应条件往往不适
7、合于有机合成、药物制备，因为高温以及微波照射条件有可能会破坏氨基官能团的分子结构，使其失去原本的功能，因此，该种方法在有机合成、药物制备领域早已不被使用。理论上，可以利用化学合成方法通过活化氨基与羧基反应生成酰胺键或者通过活化羧基与氨基进行反应形成酰胺键。但由于氨基太活泼，更容易与活化后的羧基进行反应，因此保护氨基、活化羧基形成酰胺键是应用最为广泛的方法之一，该方法的基本原理为将羧基上的-OH转化成良好的离去基团，然后再和胺作用形成酰胺键，离去基团可以是酰卤化物、酰基叠氮物、活性脂、酸酐等。1、酰胺键合成酰卤法将羧酸转化成相应的酰卤，再与胺反应是酰胺键合成最古老的方法之一。该方法反应速率很快，
8、即使对那些位阻较大的底物，也能获得比较好的反应效果。但本方法会产生氯化氢，容易破坏底物中对酸敏感的基团，且由于酰氯十分活泼甚至活性过强，容易发生很多副反应，易消旋，因此，这种合成酰胺键的方法目前很少被应用。2、酰胺键合成酰基叠氮法用羧酸衍生的酰基叠氮物与胺反应形成酰胺键应用较早，该方法最大的优点是生成的产物消旋化程度较小且对水及其他亲核试剂较为稳定，且能在液相法中用于大片段的合成，十分温和。但酰基叠氮反应活性低，对于位阻大且亲核性低的胺并不适用，且酰基叠氮中间体不稳定、产生的叠氮酸有毒、制备步骤繁琐，也因为这些缺点，酰基叠氮物形成酰胺键被其他方式替代，应用越来越少。3、酰胺键合成活性酯法活性酯
9、法形成酰胺键是最常用的方法之一，该方法的优点在于能分离纯化得到结晶的纯品，而且比较稳定，能够放置保存，当其与胺发生反应的时候又可以保证足够的活性，可选择性的和胺结合，产生较少的副反应。但传统的活性酯法需要预先制备活性酯，且需要大批量生产，存在价格高、速率低等缺点。当前广泛使用的缩合剂如碳二亚胺型缩合剂、磷正离子型缩合剂、脲正离子型缩合剂等都是通过生成活性酯来形成酰胺键，相比传统的活性酯法需要预先制备或购买活性酯，再胺解得到酰胺键，使用缩合剂后，缩合剂可以在反应中直接生成活性酯，可以大批量制作酰胺键，副产物更少，同时产率和反应速率均到了大幅度提升。4、酰胺键合成酸酐法酸酐法包括混合酸酐法和对称酸
10、酐法，该方法通过将羧基制备成高活性对称/混合酸酐，酸酐制备好后，直接和胺进行缩合反应生成肽。酸酐法的优点是方法简单、反应速度快、比较容易得到高纯度的肽。但由于混合酸酐的活性很高，极不稳定，因此对反应条件要求较高，需要在低温、无水条件下进行，且生成产物易消旋化。且当混合酸酐同氨基组分反应时，除去所需要的正常产物外，还可能有第二酰化产物的生成。三、 优化产业结构，提升集约发展水平（一）调整产业组织结构加大企业组织结构调整力度，推进企业跨行业、跨领域兼并重组，支持医药和化工、医疗器械和装备、中药材和中成药、原料药和制剂、生产和流通企业强强联合，形成上下游一体化的企业集团，真正解决小、散、乱问题。推动
11、基本药物生产向优势企业集中，提升生产集约化水平，保障产品质量和稳定供应。以行业龙头企业为主，联合产品和技术相近的创新型企业、科研院所等单位，采取资金注入、技术入股等合作形式，组建产业联盟或联合体。发挥骨干企业资金、技术等优势，加强生产要素有效整合和业务流程再造，强化新产品研发、市场营销和品牌建设；发挥中小企业贴近市场、机制灵活等特点，发展技术精、质量高的医药中间体、辅料、包材等配套产品，形成大中小企业分工协作、互利共赢的产业组织结构。（二）推动区域协调发展充分发挥区域要素资源优势，构建东中西部协调发展新格局。利用东部沿海地区资金、技术、人才等优势，建设国际先进的研发中心和总部基地，发展附加值高
12、、资源消耗低的生物药物、药物制剂和医疗器械，引导缺乏比较优势的产品有序转出。发挥中部地区承东启西的区位优势，根据资源环境承载能力，积极承接东部地区产业转移，依托中心城市开展高端医药产品研发和产业化，因地制宜发展医用耗材等劳动密集型医疗器械产品。利用西部、东北地区药材资源和沿边区位优势，建设中药、民族药生产基地和面向周边国家的特色医药产品出口基地。（三）引导产业集聚发展推动医药产业规模化、集约化、园区化，创建一批管理规范、环境友好、特色突出、产业关联度高的产业集聚区。引导优势企业在适宜药材生长的区域，按照中药材生产质量管理规范（GAP）开展规模化、规范化种植（养殖），在中药材资源地建设大型中药生
13、产、加工基地，在少数民族聚居区建设特色民族药生产基地。结合化学原料药布局调整和产业转移，依托环境承载能力强、配套设施齐全、原料供应便捷的化工医药园区，建设高水平的化学原料药生产基地，在沿海、沿边地区建设符合国际标准的制剂出口加工基地。在具有人才、技术优势的中心城市，利用电子、信息和装备等产业的辐射效应，建设高端医疗器械研发和产业化基地。引导有条件的地区，统筹利用当地医疗、中医药、生态旅游等优势资源，发挥旅游市场作用，开发建设一批集养老、医疗、康复与旅游为一体的医药健康旅游示范基地，进一步健全社会养老、医疗、康复、旅游服务综合体系。四、 健全采购机制按照公开透明、公平竞争的原则，完善招标采购机制
14、，逐步将医药产品招标采购纳入公共资源交易平台。实行分类采购，科学设置评审因素，推动药品、高值医用耗材采购编码标准化，确保价格合理、保障供应、质量安全。规范竞争秩序，打破医药产品市场分割、地方保护。进一步完善双信封评价方法，对竞标价格明显偏低、可能存在质量和供应风险的药品，必须进行综合评估，避免恶性竞争。全面推进信息公开，建立对价格虚高药品的核查和动态调整机制，确保药品采购各环节在阳光下运行。根据区域卫生规划，制定完善各级医疗机构的医疗器械配备标准，严格控制财政性资金采购不合理的超标准、高档设备。五、 深化审评审批改革建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体系。加强审评队伍建设，招聘有国际审评
15、审批经验的专家学者。加大购买审评服务力度，加强技术审评协作能力建设，提高审评审批能力和效率。公开受理、审批相关信息，增加审评审批透明度。严格控制市场供大于求、低水平重复、生产工艺落后产品的审批，加快临床急需的创新药物、医疗器械产品审评，引导申请人有序研发、科学申报。加快制定新型诊疗技术的临床应用技术规范。对经确定为创新医疗器械的基因检测产品等，按照创新医疗器械审批程序优先审查，加快创新医疗服务项目进入医疗体系，促进新技术进入临床使用。加快药品上市许可持有人制度试点，推动药品研发与生产的专业化分工，加快科研成果转化。鼓励开展药品委托研发、生产，逐步放宽药品文号转移限制，引导优势企业兼并重组，减少
16、同质化竞争和审评资源浪费。六、 蛋白质交联剂行业概况（一）蛋白质交联剂的价值与产品类型ADC是由抗体、毒素和蛋白质交联剂组成的创新药物。其中，抗体是ADC的精准制导部件，将毒素分子带到肿瘤细胞；毒素是影响ADC活性的关键因素，也是主要用于杀伤肿瘤细胞的有效分子；蛋白质交联剂作为ADC药物的重要组成部分主要用于连接抗体与毒素，是ADC药物有效递送细胞毒性药物的基础，也是决定ADC产物毒性的关键因素。开发有效ADC药物的最大挑战之一是选择合适的蛋白质交联剂。蛋白质交联剂需要满足两个条件：（1）保持药物在血液循环中的稳定性；（2）到达肿瘤组织后在靶细胞中必须使药物有效释放。基于以上两点，目前正在临床评估的大多数ADC药物包含可裂解和不可裂解的两大类蛋白质交联剂。其中，可裂解蛋白质交联剂利用了血液循环和癌细胞内之间的条件差异。低pH（酸性环境）、蛋白酶水解（溶酶体中存在某些特定蛋白酶）和还原环境（细胞质的高谷胱甘肽浓度）是用于肿瘤细胞
