再狭窄病变机制与防治培训教材一、定义造影定义的经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后冠状动脉再狭窄是指PCI后的冠脉节段在冠状动脉造影(CAG)上显示其血管内径再次狭窄≥50%，可以伴或不伴临床症状、不良心血管事件(指死亡、心肌梗死、再次冠状动脉血运重建等)之所以采用这一标准，是因为当动脉管腔直径减少≥50%时，冠脉血流储备减少，从而导致临床和(或)不良心血管事件的发生这一定义最为经典，使用也最为广泛，但是其不足之处是并不能反映管腔直径的恶化程度，也不能反映血管对损伤的反应晚期管腔丢失，即用术后最小管腔直径减去造影随访时的最小管腔直径，也是反映再狭窄的一个指标，多用于金属裸支架 (BMS)和药物洗脱支架(DES)的临床研究中该指标更为精细，在对支架节段进行测量时，该指标可以反映新生内膜的增生情况(因为支架置入部位的再狭窄主要是由于新生内膜的增生所致，而血管弹性回缩和血管负性重构可以忽略不计)该指标的缺陷在于对器械和操作的要求较高，花费较高，难于在临床实践申普遍开展；而且该指标也存在其方法学上的缺陷，即术后即刻和造影随访时测量的血管节段可能不同，从而导致数据的欠准确再狭窄分为支架内再狭窄和病变内再狭窄，病变内再狭窄除包括支架节段再狭窄外，还包括支架近端和远端5mm内的再狭窄。
再狭窄大多数发生在PCI术后6个月内，少数患者在术后1个月即经冠脉造影证实有再狭窄经皮腔内冠状动脉扩张术(PTCA)后1个月再狭窄发生率为15%，1-3个月为35%~ 45%，3-6个月仅少数发生再狭窄由于冠状动脉支架的广泛应用，支架内再狭窄 已经成为一个突出的临床问题不同研究报告的支架内再狭窄发生率的差别很大在BMS时代，造影发现的支架内再狭窄达22%-40%，临床靶病变 再次血运重建率达8.7%-17%;而在DES时代，造影发现的再狭窄率小于10%大多数与再狭窄相关的临床缺血事件都发生在PCI术后的3-9个月内，这要晚于再狭窄发生的生物学过程近一半的病人发生再狭窄时，可能没有临床症状运动心电图试验对于检出无症状性再狭窄的价值有限联合使用心肌核素显像、负荷超声心动图，可以提高再狭窄诊断的敏感性和特异性有近1/3患者的再狭窄表现为急性冠脉综合征(ACS)，尤其是左主干PCI术后的再狭窄有发生心脏猝死的风险，因此无保护左主干病变PCI术后建议6个月时常规行造影复查二、机制再狭窄病变在组织病理学上不同于最初的动脉粥样硬化病变，多种机制参与了再狭窄的病理过程目前认为，冠状动脉PCI术后再狭窄是局部血管对机械性损伤的一种过度修复反应，其发生机制包括多个方面，其中主要是早期弹性回缩、新生内膜增生和血管重构。
目前认为，无论在BMS和DES时代，新生内膜的增生是再狭窄的主要机制，DES正是由于有效抑制新生内膜过庋增生而使再狭窄率大大降低一)弹性回缩冠状动脉为肌性动脉，在内弹力膜和外弹力膜均含有弹力纤维，当球囊过度扩张后常伴有弹性回缩PTCA后早期再狭窄在很大程庋上是由于弹性回缩所致，这可以发生于球囊扩张后数秒至数分钟，最大可造成管腔面积减少40%有研究发现，PTCA后l天时14%以上的患者发生再狭窄，尤其在偏心病变、球囊过度扩张时较为明显冠状动脉内支架置入术显著减轻了早期弹性回缩二)内膜增生目前认为这是支架置入术后发生再狭窄的主要机制新生内膜增生本质上是一种损伤一修复反应血小板聚集、炎细胞浸润、生长因子释放、中层平滑肌细胞增殖和迁移、蛋白多糖沉积以及细胞外基质重构是这一反应出现的重要标志血管成形术引起血管机械性扩张，使内弹力层和中膜断裂，内皮的损伤使血管壁暴露于血液循环中，这一过程的即刻后果是激活血小板和凝血过程，随之而来的是血小板黏附和炎性细胞迁移至受损部位附近以及中膜的平滑肌细胞增生、蛋白多糖沉积、细胞外基质重构无论是创伤性血管损伤还是继发的炎症反应，都能导致新生内膜细胞的增生血管壁中的支架金属丝对于血管来说是一种持续的刺激，这种刺激增强了血管内膜的增生反应。
由动物模型研究和病理研究发现，平滑肌细胞的增生和肌纤维母细胞的增生以及由它们合成的细胞外基质是造成再狭窄的主要成分细胞周期的不同时相是细胞分裂增殖的重要环节，DES上所携带的药物无论是免疫抑制剂或抗肿瘤药物，均是针对细胞周期的某一环节而抑制细胞的增生，从而起到预防和治疔再狭窄的作用然而，DES并不能完全预防再狭窄的发生，其再狭窄有独特的生物学特点，新生内膜成分可以平滑肌细胞为主，也可以T淋巴细胞为主;或是少细胞的组织，以纤维素、血浆样组织和蛋白多糖为主这 些改变提示DES后的再狭窄机制变化多样，其中炎症反应在再狭窄形成过程中的作用值得重视在血管损伤部位线性排列的内皮细胞被剥离，血小板和纤维素沉积，在这些部位很早就可以见到白细胞聚集和浸润目前尚不清楚是何种临床因素、解剖因素或局部血管因素主要控制着DES置入后独特的血管反应，也不清楚是否是这些不同的生物学特点导致了不同的临床结果三)血管负性重构血管负性重构是PTCA时代导致再狭窄的重要机制有研究表明，PTCA术后血管负性重构对管腔的晚期丢失有重要作用PTCA术后冠状动脉再狭窄仅32%是由内膜增生所致，而血管负性重构引起的整个冠状动脉横截面积下降达75%。
血管负性重构也是多种介入治疔术后再狭窄的最主要机制，包括PTCA、旋切、旋磨、激光血管成形术等，但在支架术后再狭窄中所起作用较小，这是由于支架丝的支撑作用可以防止血管负性重构三、再狭窄相关的危险因素(一)临床因素目前较为公认的与再狭窄相关的临床因素为糖尿病糖尿病对再狭窄的影响可能继发于胰岛素对平滑肌细胞增殖的影响几乎所有的2型糖尿病都有胰岛素抵抗，同时伴有高胰岛素血症胰岛素本身是一种生长因子，可诱导动脉壁中的细胞成分增殖，刺激动脉内膜平滑肌细胞内外脂质沉积，引起内皮结构和功能的异常在置入支架后，由于导管的机械性刺激更加重内皮的损伤和炎症反应，平滑肌细胞增殖和迁移能力增强，血小板聚集进一步加强，内皮素释放，凝血酶和纤维蛋白原合成增加，凝血功能增强，以上种种被认为是糖尿病病人再狭窄发生率增高的可能机制另外，高龄、吸烟、高血压病史等也会导致较高的再狭窄发生率二)病变因素病变的某些解剖学特点被证实与再狭窄相关，如大隐静脉桥血管病变、小血管病变、长病变、开口病变、分叉病变、慢性完全闭塞病变、再狭窄病变等，这些病变有着较高的再狭窄发生率三)操作因素术后有明显残余狭窄、术后即刻管腔直径较小、支架末充分释放、重叠支架置入和支架丝断裂等也是导致再狭窄发生率高的因素。
四、再狭窄的类型再狭窄的分型主要用于支架内再狭窄，有几种不同的分类方法最常用的一种是由Menran提出的，即：(1)局限性长度≤10mm，在支架内或在支架边缘的局部2)弥漫性长度＞10mm，不超出支架的边缘3)弥漫增生性长度＞10mm，并且超出支架的边缘4)完全闭塞支架内完全闭塞，TTMT血流0级BMS和DES的再狭窄发生形式有所不同BMS时代的再狭窄有42%为局限性再狭窄，有21%为弥漫性支架内再狭窄，有30%为弥漫增生性再狭窄，有7%为完全闭塞雷帕霉素洗脱支架的再狭窄类型主要是局限性的 (>90%)，而且通常位于支架的边缘，而紫杉醇洗脱支架的再狭窄病例中有近一半是弥漫性增生性或完全闭塞性简单病变的再狭窄通常是局限性的，多见于支架边缘或两个支架的缝隙处更为弥漫的支架内再狭窄病变多见于复杂病变和复杂病人，如桥血管病变、糖尿病病人Menran等的研究发现，再狭窄复发率和支架内再狭窄的形式有关：1年时靶病变血运重建率在局限性支架内再狭窄的病人是19%，在支架内弥漫性再狭窄的病人是35%，在增生性支架内再狭窄的病人是50%，在完全闭塞的病人是83%其他研究也得出了类似的结论五、治疔由于冠脉支架的广泛使用，单纯PTCA所导致的再狭窄在临床上已经不常见，而支架内再狭窄已经成为临床工作中的一个突出问题。
目前支架内再狭窄的防治已成为当今冠状动脉介入治疗领域中的主要难题，也是备受关注和研究的热点本文所提到的对于再狭窄的治疗方法也主要是针对支架内再狭窄的治疗，主要方法有球囊扩张(包括切割球囊)、斑块旋切/旋磨、准分子激光冠脉成形术、近距离血管内放疗、DES置入等对于再狭窄的治疗首选要判断再狭窄的程度，如果仅是轻度再狭窄(如管腔直径减少50%-60%)且无明显临床症状(无缺血症状复发、无心血管不良事件发生)，不需再次血运重建治疗如杲是中重度再狭窄病变 (如管腔直径减少≥70%)或伴有与再狭窄有关的临床表现 (如心绞痛复发、心肌梗死等)，应考虑进行血运重建治疗目前较为公认的办法是再次置入DES；但是，如果多次发生再狭窄或是较严重的增生性再狭窄病变，应考虑外科搭桥治疗下面就几种方法进行详细介绍一)球囊扩张术用PTCA治疗支架内再狭窄的过程中，管腔扩大的62%是由于斑块被压缩，38%是由于进一步使支架扩张PTCA可以使最初支架置入术后的85%的最小管腔横截面积得到恢复，但是支架内残余新生内膜组织仍很明显，残余狭窄也相当的高 (18%左右)因此对于局限性支架内再狭窄使用再次球囊成形术虽然安全、易行，但是长期效果并不理想。
对于局限性支架内再狭窄的患者，球囊扩张术的再狭窄率为22%，而弥漫性支架内再狭窄的患者用球囊扩张术治疗后，6个月再狭窄率高达54%切割球囊的外形与普通球囊相似，不同的是其表面有3-4个金属刀片扩张时，这些刀片会沿血管纵轴方向成辐射状切开3-4个切口，由内到外依次切开内膜、斑块纤维帽、弹力纤维和平滑肌，使螺旋形和其他各种不规则形状的内膜撕裂减少，进而减少血管弹性回缩，局部的炎症反应，内膜的增生反应，血管平滑肌细胞激活、转化、迁移与异常增生，最终减少再狭窄的发生与普通球囊相比，切割球囊可以获得较大的即刻管腔内径，手术成功率高达90%以上失败的原因主要是血管扭曲及严重钙化，再狭窄率也高达30%.(二)斑块旋磨术冠状动脉旋磨术是采用超高速旋磨头将动脉粥样硬化斑块旋磨成很多细小的碎片而达到解除管腔阻塞、扩大管腔的目的血管内超声己经证实，旋磨不但可以去除钙化的冠状动脉病变，而且可以去除无钙化的软斑块、纤维性斑块，但也会清除狭窄邻近的内膜，因此旋磨时会出现痉挛斑块旋磨对于支架内再狭窄的治疗是安全的，但是晚期效果不确定小样本量的研究发现单纯旋磨治疗的病人有28%发生了再次支架内再狭窄，有26%进行靶血管血运重建。
旋磨术+PTCA比单纯球囊成形术的再次血运重建率要低 (19%vs46%)三)定向冠状动脉旋切术在一个小规模的研究中发现，定向冠脉旋切术+球囊咸形术的靶病变血运重建率是28%只有很少的病人没有发生再狭窄此方法在支架内再狭窄中的应用较少，即刻成功率可高达100%，但有发生支架损害和切出导丝碎片的报道四)准分子激光冠状动脉血管成形术此法治疗支架内再狭窄的效果并不理想，围手术期心梗发生率高达11%，再狭窄率60%以上，靶血管血运重建率高达41%五)血管内短程放疗这是目前被证实对BMS再狭窄有临床疗效的治疗方法目前已经研制了两种放射源用于治疗支架内再狭窄:1)Beta射线释放后形成电子，在靶病变组织儿毫米内被吸收；2)Gama射线由光子释放，能穿透得更深，需对病人和医务人员进行保护这两种射线被认为可以抑制细胞的有丝分裂，因为它可以诱导双链DNA的断裂从而抑制血管平滑肌细胞的分裂和复制，这是新生内膜形成的一个关键步骤SCRIPPS试验和START试验应用 (射线或Beta射线治疗支架内再狭窄，再狭窄率和靶血管血运重建率明显低于对照组并且在START试验中的亚组分析中发现，无论是小血管和大血管、长病变、有无糖尿病，此种治疗方法均有益处。
但是，血管内短程放疗用于临床也有问题。