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1、基因治疗行业资金壁垒一、 基因治疗行业资金壁垒生物制药行业是技术密集型与资金密集型产业，需要企业做持续不断的资金投入以维持技术竞争力与可持续发展。同时，业务运营所必需的复合型工艺人才属于高度稀缺资源，要求投入充足资金打造团队；研发时间存在不确定性，进一步增加了研发失败的风险，企业需要有承担资金投入损失的能力。基因治疗药物研发机构在品牌培育、市场渠道建设、学术科研以及人才培养等方面都需要持续的资金投入，而新进入者难以在短时间内具备充足的资本实力在各方面进行投入。因此，本行业存在较高的资金壁垒。二、 基因治疗行业编辑技术定向精准，功能强大前述已经介绍基因编辑技术的技术路径以及发展历程。目前，在基因
2、编辑领域，研发管线集中于CRISPR/Cas9技术。CRISPR/Cas9的三位发明者奠定其成为基因编辑领域三巨头的基础，EmmanuelleCharpentier教授，JenniferDoudna教授，以及张锋教授，分别创立全球领先的基因编辑公司CRISPR，Intellia，Editas。国内基因编辑管线整体仍处于临床早期阶段。进展最快的是博雅辑因的体外疗法ET-01，处于临床1期，体外疗法还有瑞风生物的RM001。体内疗法包括本导基因的BD111，北京中因的ZVS203e，以及辉大基因的HG-203。博雅辑因的ET-01产品用于治疗输血依赖性地中海贫血症（TDT）。三、 基因治疗行业上游
3、上游是病毒载体的生产厂商。病毒载体的生产步骤包括：目的基因制备，病毒载体构建，重组病毒培养，重组病毒纯化（层析&过滤等），质量控制等环节，各环节涉及多种设备及试剂耗材。海外企业例如赛默飞，思拓凡等基本覆盖了病毒载体生产的全流程，我国基因治疗产业发展时间较短，但发展速度快，企业创新活跃度不断加强，整体产业链完整度不高，目前产品多集中在中游药物研发领域创新，对产业链上游的核心把控不强。国内企业在各环节上有所侧重，例如主营病毒载体构建的企业包括和元生物，药明生基，金斯瑞，诺唯赞等，重组病毒培养与纯化的企业包括宜明细胞等。上游的难点不仅仅在于基因开发，病毒载体的生产面临诸多工艺壁垒及人才壁垒。病毒载体
4、生产的上游（USP）难点包括：质粒是AAV的主要成本来源，如何减少瞬时转染所需的质粒数量以及提高转染效率；如何提高细胞培养密度，扩大产能。下游（DSP）主要难点在层析纯化环节，目前病毒载体DSP整体收率仅20-30%，难点在于USP中存在的空壳病毒（不含有治疗基因但会引起免疫反应），如何降低空壳率。正是由于病毒载体的工艺开发难度大，国内具备良好病毒经验、工艺背景和丰富生产管理经验的复合型人才极度稀缺。病毒载体的生产有很高的资金壁垒。CGTCDMO需重资产投入（数亿美元），才能建立符合cGMP标准的厂房及设备。病毒载体生产的各环节需要的各类设备及试剂耗材，设备包括生物反应器，离心机，层析柱等，试
5、剂耗材包括质粒、培养基、HEK293细胞等。我国基因治疗上游产业链环节创新较弱，虽有上海和元、北京五加和等基因治疗载体研发企业实现创新突破。然而，病毒载体生产所需的设备和试剂耗材基本依靠进口（这和其他IVD领域以及细胞治疗领域面临着同样的难题），成本更为高昂。四、 基因治疗行业中游中游是基因治疗的制药企业，包括基因增补，基因编辑两类药企。基因增补的国外企业包括已有产品上市的罗氏（Spark），诺华（AveXis），Orchard（GSK），Bluebird，uniQure等，基因增补的国内企业包括纽福斯生物，天泽云泰，朗信生物，北京中因，至善唯新，本导基因，辉大基因等。基因编辑的国外企业包括C
6、RISPR发明者创立的CRISPR，Intellia，Editas。我国基因治疗产业链中游并驾齐驱，产品审批流程相对滞后。我国目前基因治疗领域累计企业500+家，绝大部分集中在药物研发领域。我国基因治疗领域中游药物研发企业近年来不断实现突破，如siRNA领域的瑞博生物；基因编辑领域的博雅辑因；溶瘤病毒领域的上海希元、澳元和力等企业均实现临床及产品研究的突破。同时对于药物研发的规模化生产能力，目前企业虽加速布局，但整体市场空间尚需时日才能完全释放。五、 基因治疗行业下游下游是各类罕见病/遗传病患者。包括2型先天性黑蒙症（LCA），脊髓性肌肉萎缩症（SMA），-地中海贫血（TDT），A/B型血友病
7、，遗传性视网膜病变等。近年来随着覆盖药品研发和生产服务的CDMO模式逐渐兴起，基因治疗领域的CRO/CDMO企业也逐渐兴起，成为协助基因治疗药物研发的中坚力量。六、 基因治疗行业产业链分析基因治疗产业链可分为上游，中游和下游。上游是病毒载体的生产厂商。病毒载体的生产步骤包括：目的基因制备，病毒载体构建，重组病毒培养，重组病毒纯化，质量控制等环节，各环节涉及多种设备及试剂耗材。中游是基因治疗的制药企业，包括基因增补，基因编辑两类药企。下游则是各类罕见病/遗传病患者。包括2型先天性黑蒙症（LCA），脊髓性肌肉萎缩症（SMA），-地中海贫血（TDT），A/B型血友病，遗传性视网膜病变等。七、 基因治
8、疗行业市场规模全球细胞与基因治疗投融资火热。随着2017年FDA批准Luxturna，Kymriah和Yescarta以来，CGT行业的快速发展吸引着大量资本的流入，据alliancerm披露，全球CGT领域投融资总额从2014年约50亿美元快速增长至2021年的约230亿美金。2016年至2020年，全球CGT市场从05亿美元增长到208亿美元，复合年增长率为153%。根据Frost&Sullivan数据与预测，2020年全球基因治疗市场规模达208亿美元，2016-2020年CAGR为1533%，预计到2025年全球基因治疗市场规模将达到3054亿美元，2020-2025年CAGR高达71
9、2%。2016年至2020年，中国CGT市场从002亿美元增长到003亿美元，复合年增长率为12%。预测未来中国CGT市场规模仍保持快速增长趋势，于2025年整体市场规模为259亿美元，2020到2025年（估计）中国CGT市场复合年增长率为276%。八、 基因治疗行业市场情况前述提及基因治疗，基因治疗包括基因增补和基因编辑两大技术路径。目前，基因增补技术相对成熟，已有数款产品获FDA/EMA批准上市，为罕见病患者的治疗提供希望，在研管线也非常丰富，海外不少产品已进入拟上市/上市申请或临床后期阶段。基因编辑，作为定向精准且功能更为强大的技术，目前向临床的转化大多处于早期阶段，尚无产品上市，但多
10、个临床试验正在进行中，且临床效果良好。Gendicine被认为是第一款商品化的基因治疗药物，由深圳市赛百诺公司研发，主要用于治疗头颈部鳞状细胞癌，是全球首个抗肿瘤基因治疗产品。通过携带有野生型p53基因的重组复制缺陷型人5型腺病毒，可通过表达抑癌基因p53，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，从而增强抑癌作用，特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，从而实现杀伤肿瘤的目的。目前，全球获批的基因治疗产品达到20余种，市场价格高昂，蓝鸟公司的基因疗法Zynteglo（定价210万美元），诺华公司的Zolgensma更是开出高达280万美元的价格，我国已上市的CAR-T产品
11、定价分别是120万（益基利仑赛注射液）与129万人民币（基奥仑赛注射液），但为罕见和遗传性疾病以及无法治愈疾病带来巨大的希望。从2012年至2021年，FDA批准2款产品，EMA批准6款产品（2款是FDA先批准）。FDA批准的2款产品，均基于腺相关病毒AAV载体。2017年批准的Spark公司的Luxturna产品，用于治疗双等位RPE65基因突变导致的2型先天性黑蒙症LCA，以及2019年批准的诺华的Zolgensma产品，用于治疗2岁以下的脊髓性肌肉萎缩症SMA。EMA批准了6款产品。除FDA率先批准的上述两款产品，还有2012批准的uniQure公司的Glybera产品，也是基于AAV载
12、体，是EMA批准的首款基因治疗产品，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症LPLD。目前海外基因增补产品的在研管线丰富。2022年即将有3款拟上市产品，以及6款拟提交上市申请BLA的产品，以及十几款已经进入临床3期的在研管线。纵观海外基因增补技术的在研管线，产品以体内基因治疗为主，且基于AAV载体；体外治疗大多基于LV载体。国内基因增补管线整体进展较慢，多处于临床1期，适应症集中于眼科遗传病和血友病。纵观国内基因增补技术的在研管线，产品基本为体内途径，且基于AAV载体，仅本导基因基于LV平台有相关管线。数家国内研发药企的管线获得FDA的孤儿药认定（ODD），包括纽福斯生物的NR082用于治疗Leber遗传
13、性视神经病变，天泽云泰的VGB-R04用于治疗先天性凝血因子IX缺乏引起的血友病B，北京中因的ZVS101e用于治疗结晶样视网膜色素变性。九、 基因治疗行业中国市场未来发展方向目前，基因治疗主要针对罕见病与肿瘤治疗。此后，基因治疗也将逐渐向其他疾病扩展适应症。例如，2020年2月，基因治疗公司Genprex宣布与匹兹堡大学达成一项糖尿病基因治疗技术的独家许可协议，将对胰腺细胞进行重新编程，以恢复其补充胰岛素的功能，从而治疗1型和2型糖尿病。目前糖尿病尚无根治的治疗手段，主要干预方式依然是注射胰岛素以控制血糖水平。如果这一细胞和基因治疗产品能够研发成功，将对糖尿病的治疗及慢性病领域产生重大影响。
14、随着基因治疗研究的深入，未来的疗法将不再局限于处理人类基因组中的单个基因缺陷，构建合适的载体获得多个外源基因的高效转移与表达将对存在多个基因缺陷的疾病有重大意义。目前，应用最为广泛的载体当属腺相关病毒载体、慢病毒载体等。近年来，溶瘤病毒作为免疫疗法的新生力量，引起广泛关注，其相关研究也取得巨大进展，疱疹病毒、痘病毒、腺病毒成为目前研究较多的溶瘤病毒毒株。随着基因治疗研发的深入，病毒载体将更为多样化，不断提高导入效率以及安全稳定性。此外，非病毒载体例如裸露DNA、脂质体、纳米载体等因具有成本低、制备简单、便于大规模生产、安全性高、外源基因长度不受限制等优点也将成为重要研发领域。CDMO企业多样化
15、的服务内容和积累的基因治疗基础研究与开发改造经验可以为基因治疗企业提供包括细胞与载体选择与优化服务、细胞系与载体构建和病毒包装服务、质量检测服务、临床阶段小规模生产服务以及后期商业化生产服务，节省研发成本和时间，提高成功率。相关研发生产平台齐全，可提供多样化的选择，并减少药企试错成本；专业的QA/QC人员和全过程的严格监管，可确保满足载体生产符合国家GMP质量标准。此外，一些CGTCDMO公司还可提供一站式新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）等法规相关服务，进一步帮助药企加快研发进度。因此，基因治疗产业发展将带动CDMO的市场规模不断扩张。基因治疗对于罕见病和恶性肿瘤的治疗效果以
16、及近年来医保对于基因治疗支付的积极探索，促进基因治疗商业化进展。以治疗SMA的Zolgensma为例，尽管其价格高昂，但在2019年获批后成为SMA的重磅疗法，美国商业保险机构Cigna对其全额药价覆盖，2020年销售额达到9亿美元。面临高昂价格的争议，CGT企业积极与各国政府及医保体系进行基于价值的多元化支付模式探索。这些支付模式的探索为CGT商业化逐步铺平道路，预计未来对于基因治疗多元化的创新支付模式将惠及更多患者。现已有CGT产品例如CAR-T细胞治疗已经取得临床成功，未来有着巨大的市场潜力，将持续成为热点研发方向。研发人员在进一步优化技术与临床疗效的同时，也在降低研发及治疗的成本。未来病毒载体优化及生产、CAR-T细胞等技术的逐渐成熟将带来成本的下降，基因治疗将扩展应用到更多患者治疗中。
