B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义

第二节第二节 B B淋巴细胞介淋巴细胞介导体液免疫应答导体液免疫应答B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第1页适应性免适应性免疫应答疫应答TCBC（细胞免疫）（细胞免疫）（体液免疫）（体液免疫）TD抗原抗原TI抗原抗原抗原识别抗原识别信号转导信号转导细胞活化细胞活化细胞增殖细胞增殖细胞分化细胞分化浆细胞、记忆浆细胞、记忆BAbB淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第2页体液免疫应答过程：体液免疫应答过程：抗原抗原与含有特异性抗原受体与含有特异性抗原受体(BCR)B B细胞细胞结合，促使其活化、增殖、分化成浆细胞，产生特结合，促使其活化、增殖、分化成浆细胞，产生特异性异性抗体，抗体，发挥免疫效应。发挥免疫效应。分化分化 分泌分泌 B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第3页B B 细细胞胞抗抗原原受受体体及及其其识识别别抗抗原原特特点点BCRBCR可直接识别各种天然抗原物质可直接识别各种天然抗原物质（天然蛋白天然蛋白、多肽、核酸、多糖、和小分子化合物）多肽、核酸、多糖、和小分子化合物）BCRBCR识别抗原无需识别抗原无需APCAPC提呈提呈BCRBCR识别抗原不受识别抗原不受MHCMHC限制限制BCRBCR能够识别构象表位或线性表位能够识别构象表位或线性表位B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第4页 TI TI 与与 TD TD 抗抗 原原1212CD40/CD40LB1 B1 细胞细胞B2 B2 细胞细胞ThTh细胞细胞TITI抗原抗原TD TD 抗原抗原CD4B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第5页（1）胸腺依赖性抗原）胸腺依赖性抗原 （thymus dependent antigen,TD-Ag）TDTD抗原刺激抗原刺激B B细胞产生抗体时依赖于细胞产生抗体时依赖于T T细胞帮助。又细胞帮助。又称称T T细胞依赖性抗原细胞依赖性抗原。绝大多数蛋白质抗原绝大多数蛋白质抗原（2）胸腺非依赖性抗原）胸腺非依赖性抗原 （thymus independent antigen,TI-Ag）TITI抗原能直接刺激抗原能直接刺激B B细胞产生抗体，而无需细胞产生抗体，而无需T T细胞帮助。细胞帮助。又分又分为为TI-1AgTI-1Ag、TI-2Ag TI-2AgB淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第6页（一）、（一）、B B细胞对细胞对TDTD抗原识别抗原识别BCRBCR特异性结合抗原，产生特异性结合抗原，产生B B细胞活化细胞活化第一信号；第一信号；B B细胞细胞内化内化与其与其BCRBCR结合抗原，并进行加工处理，结合抗原，并进行加工处理，形成形成抗原肽抗原肽-MHC-MHC类分子复合物类分子复合物，提呈给抗原，提呈给抗原特异性特异性ThTh细胞识别。细胞识别。活化活化ThTh细胞表示细胞表示CD40LCD40L与与B B细胞膜上细胞膜上CD40CD40结合，结合，提供提供B B细胞活化细胞活化第二信号第二信号一、一、B B细胞对细胞对TDTD抗原免疫应答抗原免疫应答B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第7页抗原抗原 CD23CD28 B7-2 CD40 IL-5 Fcm mR IL-2 IgM IgE IL-4CD32(Fc R)IgG CD21(CR2)CD40-LB 细胞表面受体细胞表面受体C3b,C4b（一）、（一）、（一）、（一）、B B B B 细胞对细胞对细胞对细胞对TDTDTDTD抗原识别抗原识别抗原识别抗原识别BCR将抗原提呈给将抗原提呈给ThTh细胞细胞产生产生B B细胞活细胞活化第一信号化第一信号可直接识别完整抗原，可直接识别完整抗原，不需不需APCAPC处理，各类处理，各类抗原都可识别抗原都可识别B B细胞活化细胞活化第二信号第二信号B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第8页1、第一信号：、第一信号：BCR+抗原决定簇抗原决定簇引发引发BCR交联交联经过经过Ig-Ig发出活化信号发出活化信号 BCRBCR与与抗抗原原结结合合引引发发受受体体介介导导BCRBCR抗抗原原复复合合物物内内吞吞。BCRBCR抗抗原原复复合合物物被被质质膜膜包包裹裹，在在胞胞浆浆中中形形成成内内体体。抗抗原原作作为为外外源源性性抗抗原原被被加加工工和和递递呈呈，最最终终以以MHC MHC 类类分分子子肽肽复复合合物物形形式式表表示示在在B B细细胞胞表表面面。在在B B细细胞胞加加工工、递递呈呈抗抗原原同同时时，第第一一信信号号诱诱导导B B细细胞胞MHC MHC、类类分分子子和和协协同同刺刺激激分分子子B7B7表表示示上上调调，增增强强B B淋巴细胞激活淋巴细胞激活ThTh细胞能力。细胞能力。（二）、（二）、B B细胞活化需要信号细胞活化需要信号B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第9页B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第10页B细胞活化细胞活化信号转导路径信号转导路径BCRBCR交联交联PLC-PLC-活化路径活化路径MAPMAP激酶活化路径激酶活化路径转录因子活化转录因子活化相关基因转录相关基因转录SyKSyK被募集并活化被募集并活化Ig/IgIg/Ig胞质区胞质区ITAMITAM磷酸化磷酸化活化酪氨酸激酶（活化酪氨酸激酶（BlkBlk、FynFyn或或LynLyn）B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第11页B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第12页2.B2.B细胞活化细胞活化辅助受体辅助受体 CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81C3dC3d对第一信号转导起辅助作用对第一信号转导起辅助作用提升提升100-1000100-1000倍倍CD21CD19CD81B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第13页B细细胞胞共共受受体体B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第14页3.3.第二信号：第二信号：B B细细胞胞活活化化第第二二信信号号产产生生以以及及深深入入增增殖殖和和分分化化是是B B细细胞胞与与Th2Th2细细胞胞相相互互作作用用结结果果。在在这这一一过过程程中中，B B细细胞胞与与Th2Th2细细胞胞相相互作用是双向：互作用是双向：首首先先，B B细细胞胞作作为为APCAPC经经过过MHC MHC 类类分分子子向向特特异异性性Th2Th2细细胞胞递递呈呈外外源源性性抗抗原原肽肽，为为T T细细胞胞活活化化提提供供第第一一信信号号，并并经经过过B7B7与与CD28CD28相互作用相互作用为为Th2Th2提供第二活化信号提供第二活化信号。另另首首先先，B B细细胞胞又又从从活活化化Th2Th2细细胞胞取取得得活活化化、增增殖殖和和分分化化所所必必需需信信号号。T T细细胞胞活活化化后后诱诱导导性性表表示示CD40LCD40L，CD40LCD40L与与B B细细胞胞上上CD40CD40结合为结合为B B细胞活化提供最强第二信号细胞活化提供最强第二信号。B B细细胞胞在在取取得得第第二二信信号号充充分分活活化化后后，B B细细胞胞和和Th2Th2细细胞胞表表面面粘附分子相互作用粘附分子相互作用加强两种细胞间结合，促进相互作用。加强两种细胞间结合，促进相互作用。B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第15页第第1信号信号第第2信号信号B细胞活化双信号模型细胞活化双信号模型CD40-CD40LTh没有没有Th细胞帮助细胞帮助BBIFN-,IL-4,IL-5第第1信号信号MHC-II/抗原肽抗原肽/TCRCD4无反应状态无反应状态B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第16页4、T、B细胞相互作用细胞相互作用Th细胞辅助细胞辅助B细胞免疫应答细胞免疫应答Th细胞提供细胞提供B细胞活化第二信号（细胞活化第二信号（CD40/CD40L）；）；Th细胞分泌各种细胞因子帮助细胞分泌各种细胞因子帮助B细胞分化细胞分化 (Th1 IL-2、IFN-、Th2 IL-4、5、6)B细胞作为细胞作为APC活化活化T细胞细胞B细胞提供细胞提供T细胞活化第一信号（抗原肽细胞活化第一信号（抗原肽-MHC类分子复类分子复合物）合物）活化活化B细胞提供细胞提供T细胞活化第二信号（细胞活化第二信号（B7/CD28）ThTh细胞对细胞对B B细胞辅助作用发生于外周淋巴器细胞辅助作用发生于外周淋巴器官官T T细胞区和生发中心。细胞区和生发中心。B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第17页YYYT T细胞对细胞对B B细胞辅助作用细胞辅助作用B信号信号1 1抗原抗原BCRBCRTh1.TCR1.TCR2.CD42.CD43.CD40 L3.CD40 LTh信号信号2 2 T T细胞辅助细胞辅助CD40CD40MHCMHCIIB淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第18页B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第19页三、三、B细胞增殖和终末分化细胞增殖和终末分化抗原特异性抗原特异性B和和Th 外周免疫器官外周免疫器官T细细胞区相互作用胞区相互作用 B活化后进入活化后进入B细胞区细胞区 分裂增殖形成生发中心分裂增殖形成生发中心 分化成浆细胞和分化成浆细胞和记忆记忆B细胞细胞B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第20页B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第21页四、四、B细胞在生发中心分化成熟细胞在生发中心分化成熟 生发中心中绝大多数生发中心中绝大多数B细胞发生凋亡，部细胞发生凋亡，部分分B细胞在抗原刺激和细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化细胞辅助下继续分化发育，在生发中心中完成发育，在生发中心中完成体细胞高频突变和体细胞高频突变和Ig亲和力成熟、亲和力成熟、Ig类别转换，最终形成浆细类别转换，最终形成浆细胞和记忆性胞和记忆性B细胞。细胞。B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第22页生发中心（生发中心（germinal center）形成）形成 研研究究证证实实，B B细细胞胞活活化化后后增增殖殖和和分分化化均均是是在在外外周周淋淋巴巴器器官官内内进进行行，其其可可使使外周淋巴组织出现一定分子和解剖特征如生发中心形成等。外周淋巴组织出现一定分子和解剖特征如生发中心形成等。1 1）定定义义：B B细细胞胞在在淋淋巴巴滤滤泡泡与与T T细细胞胞富富集集区区交交接接处处接接触触抗抗原原刺刺激激后后4 47 7天天内内，活活化化B B细细胞胞向向内内迁迁入入淋淋巴巴滤滤泡泡快快速速增增殖殖，形形成成生生发发中中心心。每每一一个个成成熟熟生生发中心由发中心由一个或几个抗原特异性一个或几个抗原特异性B B细胞克隆细胞克隆增殖而来。增殖而来。2 2）形成条件：）形成条件：（1 1）生生发发中中心心形形成成与与滤滤泡泡树树突突状状细细胞胞是是分分不不开开，滤滤泡泡树树突突状状细细胞胞细细胞胞表表面面可可表表示示补补体体受受体体（CR1CR1、CR2CR2和和CR3CR3）、FcFc受受体体和和CD40LCD40L，这这些些分分子子与与B B细细胞胞活活化化相相关关。经经过过与与滤滤泡泡树树突突状状细细胞胞相相互互作作用用，增增殖殖B B细细胞胞聚聚集集于于生生发发中中心心基基底部深染区，而失去分裂能力底部深染区，而失去分裂能力B B细胞迁移至邻近浅染区。细胞迁移至邻近浅染区。（2 2）生生发发中中心心形形成成有有赖赖于于B B细细胞胞与与ThTh细细胞胞相相互互作作用用。ThTh细细胞胞受受B B细细胞胞递递呈呈抗抗原原刺刺激激后后活活化化，表表示示CD40L,CD40L,与与B B细细胞胞表表面面CD40CD40相相互互作作用用，促促进进生生发发中中心心形形成成，而而且且还还有有利利于于维维持持生生发发中中心心内内B B细细胞胞增增殖殖和和深深入入分分化化能能力力。另另外外，活活化化Th2Th2细细胞胞还还可可分分泌泌各各种种细细胞胞因因子子，其其中中IL-2,4,5IL-2,4,5促促进进B B细细胞胞增增殖殖，IL-2,4,5IL-2,4,5、IFN-IFN-和和TGF-TGF-促进促进B B细胞分为成为分泌各种同种型抗体浆细胞。细胞分为成为分泌各种同种型抗体浆细胞。B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第23页B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义第25页（一）体细胞高频突变和（一）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟亲和力成熟生发中心母细胞轻链和重链生发中心母