阿西替尼临床治疗管理策略专家讲座

1阿西替阿西替尼尼临床临床治疗管理治疗管理策略策略阿西替尼临床治疗管理策略第1页2PFS，无进展生存期。，无进展生存期。临床药理学研究总结。阿西替尼（临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞企业归档资料。辉瑞企业归档资料。用药时长和适当药品暴露量对于阿西替尼发挥最正确用药时长和适当药品暴露量对于阿西替尼发挥最正确疗效有主要意义疗效有主要意义l阿西替尼阿西替尼治疗经治疗经细胞因子和索拉非尼细胞因子和索拉非尼治疗失败治疗失败患者，伴患者，伴随治疗时间随治疗时间延长延长，肿瘤体积不停缩小，肿瘤体积不停缩小l阿西替尼暴露量越高，肿瘤缩小越显著阿西替尼暴露量越高，肿瘤缩小越显著l阿西替尼暴露量越高，患者阿西替尼暴露量越高，患者PFSPFS越长越长l采取采取剂量剂量滴定法提升阿西替尼暴露量滴定法提升阿西替尼暴露量阿西替尼临床治疗管理策略第2页3细胞因子和细胞因子和索拉非尼索拉非尼治疗失败治疗失败患者患者使用使用阿西阿西替尼治疗替尼治疗后后，肿瘤肿瘤随治疗时间延长而随治疗时间延长而逐步逐步缩小缩小SLD，病灶直径之和。，病灶直径之和。临床药理学研究总结。阿西替尼（临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞企业归档资料。辉瑞企业归档资料。阿西替尼临床治疗管理策略第3页4提升阿西替尼暴露量可缩小肿瘤体积提升阿西替尼暴露量可缩小肿瘤体积AUC，曲线下面积；，曲线下面积；B/L，基线。，基线。临床药理学研究总结。阿西替尼（临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞企业归档资料。辉瑞企业归档资料。阿西替尼临床治疗管理策略第4页5阿西替尼暴露量越高，患者无进展生存期越长阿西替尼暴露量越高，患者无进展生存期越长 1012研究：研究：每个周期中位每个周期中位AUC=344 h ng/mL1023研究：每个周期中位研究：每个周期中位AUC=304 h ng/mL1035研究：研究：每个周期中位每个周期中位AUC=471 h ng/mL临床药理学研究总结。临床药理学研究总结。阿西替尼（阿西替尼（AG-013736）。辉辉瑞企业归档资料。瑞企业归档资料。阿西替尼临床治疗管理策略第5页6为何要进行剂量滴定为何要进行剂量滴定5710 观察到 中位数5710观察到中位数滴定之前滴定之后mRCC患者患者PK数据显示，以数据显示，以5 mg BID为初始为初始剂量剂量进行治疗进行治疗，暴露，暴露量偏低患者，经过剂量滴定，量偏低患者，经过剂量滴定，能够优化血浆暴露珠平能够优化血浆暴露珠平最大BID剂量最大BID剂量PK，药代动力学；，药代动力学；mRCC，转移性肾细胞癌。，转移性肾细胞癌。临床药理学研究总结。阿西替尼（临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞企业归档资料。辉瑞企业归档资料。中位中位AUC0-12；ng hr/mL（全距）（全距）5 mg BID N=1297 mg BID N=3010 mg BID N=16滴定之前滴定之前231(42-931)160(32.8-443)129(31.9-304)滴定之后滴定之后231(42-931)225(45.9-620)258(63.9-608)阿西替尼临床治疗管理策略第6页7HTN，高血压；，高血压；CTCAE，通用不良事件术语标准，通用不良事件术语标准。研究研究方案方案A04061032。辉瑞企业归档资料。辉瑞企业归档资料Axis试验阿西替尼剂量调整指南试验阿西替尼剂量调整指南l剂量剂量增减增减应应当当以个体安全性和耐受性为依据以个体安全性和耐受性为依据l第第2周后，符合以下条件患者能够将剂量递增到周后，符合以下条件患者能够将剂量递增到7 mg BID：血压正常，未使用降压药品，可耐受血压正常，未使用降压药品，可耐受5 mg BID初始剂量，连续两周未发生超出初始剂量，连续两周未发生超出2级级（CTCAE）不良反应）不良反应l第第4周后，符合以下条件患者能够将剂量再递增周后，符合以下条件患者能够将剂量再递增到到10 mg BID：血压正常，未使用降压药品，可耐受血压正常，未使用降压药品，可耐受5 mg BID初始剂量，连续两周未发生超出初始剂量，连续两周未发生超出2级级（CTCAE）不良反应）不良反应l处理有些药品不良反应，可能需要下调阿西替尼剂量，处理有些药品不良反应，可能需要下调阿西替尼剂量，乃至乃至暂时或永久暂时或永久停停用药品用药品必要时，剂量可减至必要时，剂量可减至3 mg BID，再减至，再减至2 mg BID剂量下调后，仍应维持剂量下调后，仍应维持BID给药方案给药方案阿西替尼临床治疗管理策略第7页8阿西替尼治疗阿西替尼治疗mRCC怎样到达最正确获益怎样到达最正确获益观察到临床获益后继续治疗观察到临床获益后继续治疗阿西替尼治疗要到达最正确获益阿西替尼治疗要到达最正确获益，患者患者应该维持最正确应该维持最正确/适当剂量：适当剂量：以以5 mg BID开始治疗开始治疗对对不良事件不良事件进行进行适当适当预防预防并并及时处理及时处理酌情酌情调整剂量调整剂量阿西替尼临床治疗管理策略第8页9阿西替尼阿西替尼若干若干不良事件不良事件处理方法处理方法 阿西替尼临床治疗管理策略第9页10阿西阿西替尼替尼相关相关不良事件（不包含不良事件（不包含高血压高血压和和蛋白尿蛋白尿）剂量调整指南剂量调整指南研究方案研究方案A04061032A04061032。辉瑞企业归档资料。辉瑞企业归档资料a a对于对于对症对症用药可控制用药可控制3 3级非血液学毒性，级非血液学毒性，或者无或者无症状症状3 3级试验室生化结果级试验室生化结果异常，异常，经研究者决定后，能够保持原剂量水平继续治疗经研究者决定后，能够保持原剂量水平继续治疗；b b对于对于4 4级淋巴细胞降低，级淋巴细胞降低，或者无或者无症状症状4 4级试验室生化结果级试验室生化结果异常，异常，研究治疗能够继续进行，而无需暂停；研究治疗能够继续进行，而无需暂停；与治疗相关不良事件a干预方法1级级保持原剂量水平保持原剂量水平2级级保持原剂量水平保持原剂量水平与治疗相关3级非血液学毒性a剂量下调剂量下调1个剂量水平个剂量水平与治疗相关4级非血液学毒性，或者4级血液学毒性b暂停用药；暂停用药；待不良反应降至待不良反应降至CTCAE级别级别2级后级后，以较低，以较低剂量水平剂量水平恢复恢复治疗，治疗，阿西替尼临床治疗管理策略第10页11PPE，手足综合征。，手足综合征。阿西替尼阿西替尼若干若干不良事件不良事件处理方法处理方法l我们将讨论我们将讨论以下以下不良事件不良事件：腹泻腹泻高血压高血压疲劳疲劳恶心恶心/呕吐呕吐发声困难发声困难PPE甲状腺功效减退甲状腺功效减退蛋白尿蛋白尿阿西替尼临床治疗管理策略第11页12腹泻腹泻阿西替尼临床治疗管理策略第12页13抗癌治疗相关性抗癌治疗相关性腹泻腹泻机制机制EGFR，表皮生长因子受体；，表皮生长因子受体；VEGFR，血管内皮生长因子受体；，血管内皮生长因子受体；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。Loriot Y,et al.Nat Clin Pract Oncol.;5:268-278.分子分子靶向药品引发腹泻机制还未完全说明靶向药品引发腹泻机制还未完全说明抗癌治疗引发腹泻方式抗癌治疗引发腹泻方式/可能机制可能机制:靶向药品机制机制抗抗EGFR抑制EGFR引发氯离子增加，造成分泌性腹泻抗抗VEGFR直接损伤肠粘膜直接损伤肠粘膜mTOR抑制剂抑制剂肠道菌群改变肠道菌群改变吸收不良吸收不良夫拉平度夫拉平度抑制EGFR引发氯离子增加，造成分泌性腹泻增强促分泌素作用直接损伤肠粘膜经过抑制c-KIT影响Cajal细胞硼替佐米硼替佐米自主神经功效障碍伊马替尼伊马替尼影响影响Cajal细胞细胞直接损伤肠粘膜直接损伤肠粘膜阿西替尼临床治疗管理策略第13页14腹泻腹泻是是分子靶向抗癌药品治疗中出现分子靶向抗癌药品治疗中出现常见常见不良事件不良事件癌症患者接收分子靶向药品治疗时腹泻发生率癌症患者接收分子靶向药品治疗时腹泻发生率a a药品与细胞毒化疗联合使用药品与细胞毒化疗联合使用Adapted from Loriot Y,et al.Nat Clin Pract Oncol.;5:268-278.Adapted from Loriot Y,et al.Nat Clin Pract Oncol.;5:268-278.1 1Motzer RJ,et al.Cancer.;116:4256-4265.Motzer RJ,et al.Cancer.;116:4256-4265.2 2Hudes G,et al.Hudes G,et al.NEJM.;356:2271-2281.NEJM.;356:2271-2281.药品腹泻发生率腹泻发生率参考资料参考资料阿西替尼阿西替尼51%(3-4级级10%)研究汇报A04061032。归档资料厄洛替尼厄洛替尼55%(3-5级级6%)68%(3-4级级12%)aShephard et al.Herbst et al.依维莫司依维莫司30%(3级级1%)Motzer et al.1temsirolimus27%(3或或4级级1%)Hudes et al.2吉非替尼吉非替尼60%至至60%(2级级8%)58%(3-4级级3%)*Fukuoka et al.Herbst et al.伊马替尼伊马替尼45%Demetri et al.拉帕替尼拉帕替尼40%(3级级10%)60%(3-4级级13%)Burris et al.Geyer et al.索拉非尼索拉非尼48%(3-4级级3%)Escudier et al.舒尼替尼舒尼替尼20%(2-3级级3%)Motzer et al.阿西替尼临床治疗管理策略第14页15腹泻分级腹泻分级1,21,2ADLADL，日常生活活动。，日常生活活动。1 13.03.0版版美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准.2 24.04.0版版美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准.CTCAECTCAE1 1级级2 2级级3 3级级4 4级级5 5级级第第3 3版版每日排便次数较基每日排便次数较基线增加线增加4 4次；肠道次；肠道造瘘排出量较之基线造瘘排出量较之基线轻度增加轻度增加每日排便次数较基线增加4-6次；静脉补液时间二十四小时；肠道造瘘排出量较之基线中度增加；不影响日常活动每日排便次数较基线增加7次；静脉补液时间二十四小时；需住院；肠道造瘘排出量较之基线重度增加；影响日常活动造成危及生命后果（如血流动力学瓦解）死亡死亡第第4 4版版每日排便次数较之每日排便次数较之基线增加基线增加4 4次；肠次；肠道造瘘排出量较之基道造瘘排出量较之基线轻度增加线轻度增加每日排便次数较之基线增每日排便次数较之基线增加加4 4次；肠道造瘘排出量较次；肠道造瘘排出量较之基线中度增加之基线中度增加每日排便次数较之基线增加每日排便次数较之基线增加7 7次；失禁；需住院；肠道次；失禁；需住院；肠道造瘘排出量较之基线重度增造瘘排出量较之基线重度增加；日常生活自理受限加；日常生活自理受限造成危及生命后果；需要马上干预死亡死亡阿西替尼临床治疗管理策略第15页16研究汇报研究汇报A04061032A04061032。辉瑞企业归档资料。辉瑞企业归档资料腹泻发生率和严重程度腹泻发生率和严重程度治疗中出现腹泻治疗中出现腹泻美国国家癌症研究所，美国国家癌症研究所，CTCAECTCAE；3.03.0版。版。阿西替尼阿西替尼索拉非尼索拉非尼各级各级 n(%)n(%)3/43/4级级 n(%)n(%)各级各级 n(%)n(%)3/43/4级级 n(%)n(%)197 197(54.9)(54.9)38 38(10.6)(10.6)189 189(53.2)(53.2)26 26(7.3)(7.3)阿西替尼临床治疗管理策略第16页17腹泻处理腹泻处理益生菌可降低腹泻频率和严重程度益生菌可降