脑血管疾病的药物治疗和进展专家讲座

脑血管疾病药品治疗与进展脑血管疾病药品治疗与进展脑血管疾病的药物治疗和进展第1页n脑血管疾病是发病率高致残率高和病死率也高一类疾病，急性脑血管意外又称中风。n本病分缺血性脑血管病缺血性脑血管病和出血性脑血管病出血性脑血管病两大类，前者常见有短暂脑缺血发作(TIA)和脑梗塞，后者常见有脑出血和蛛网膜下腔出血。n从历代医籍中对中风都有详细记载和描述，到金元是中医百花齐放时代，以金元四大家为代表，他们认识了中风病因和病机是以内因为主，以后出现了治疗中风一系列有效方药。解放后，中医中药研究得到飞跃发展，主要是利用当代医学伎俩研究中医中药和剂型改进，改变了传统口服药路径，研制出了很多单味药和复方药注射剂，在抢救急症和危症病人时，中医中药也有用武之地。近20年来，西医在脑血管疾病治疗进展也很快，如降纤溶栓药、钙离子拮抗剂、抗血小板聚集药和脑保护剂等逐步问世和对脑出血微创手术开展都非常令人鼓舞。脑血管疾病的药物治疗和进展第2页脑血管病定义：各种病因引发脑血管病变总称。脑血管病定义：各种病因引发脑血管病变总称。三大致死性疾病三大致死性疾病引发脑血管病疾病：动脉粥样硬化引发脑血管病疾病：动脉粥样硬化原发性高血压心脏病血液病脑动脉瘤动、静脉畸形肿瘤外伤脑动脉炎心脏病 脑血管病（脑卒中，脑中风或脑血管意外）我国脑卒中发生率150万/年，死亡100万/年 肿瘤 脑血管疾病的药物治疗和进展第3页脑血管病脑血管病脑细胞对缺血缺氧最敏感：脑细胞对缺血缺氧最敏感：血流完全阻断不可逆损害发生前，分秒必争地恢复血流供给是脑缺血治疗关键。急性 慢性 缺血性 59.8%短暂性脑缺血发作 脑血栓形成 脑栓塞 出血性 39.3%高血压性脑出血 蛛网膜下腔出血 脑动脉硬化症 血管性痴呆 6秒 神经元代谢即受影响 2分 脑电活动停顿 5分 能量代谢和离子平衡即遭破坏 510分 神经元发生不可逆损害 脑血管疾病的药物治疗和进展第4页 第一节第一节 缺血性脑血管病治疗缺血性脑血管病治疗脑血管疾病的药物治疗和进展第5页 脑血栓形成和脑栓塞急性期药品治疗脑血栓形成和脑栓塞急性期药品治疗缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：脑血栓形成脑血栓形成和和脑栓塞脑栓塞（1）兴奋性氨基酸（EAA）释放脑外EAA突触后EAA受体过分激活Na、Cl和H2O被动进入脑内神经细胞急性肿胀、坏死（2）Ca内流和内Ca释放脑内Ca干扰线粒体氧化磷酸化影响能量产生脑血管吸收梗死灶扩大（3）氧自由基和炎性因子产生炎症反应直接损伤脑细胞（4）激活细胞凋亡过程脑血管疾病的药物治疗和进展第6页一、一、缺血性脑血管病西医治疗缺血性脑血管病西医治疗1、抗凝血疗法抗凝血疗法传统抗凝血疗法因为并发症多，临床极少应用。现在有新药低分子肝素(速避凝)(Fraxiparine)，极少引发出血并发症。2、溶栓药溶栓药 当今世界用于临床溶栓药品有以下四种：n第一代溶栓药品有：链激酶和尿激酶；n第二代溶栓药品有：重组组织型纤溶酶原激活物(rtPA)和酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)。脑血管疾病的药物治疗和进展第7页n溶栓药品效果主要取决于治疗时间窗治疗时间窗。1、早期认为应在脑梗塞发病后648h内进行早期溶栓治疗；2、后强调6h以内超早期治疗；3、最近，更强调3h以内超超早溶栓治疗主要意义。溶栓药品主要是有出血并发症，尤其是并发颅内出血，而影响了溶栓药品在临床应用。脑血管疾病的药物治疗和进展第8页3、扩张血管药扩张血管药脑梗塞应用血管扩张剂有不一样看法:nWaltz(1971)认为没有依据支持缺血性脑血管病应用扩张血管药品是有好处。nMeltenvy(1972)认为越来越多急性缺血性脑血管病治疗中，不能认为扩张血管药是没有帮助。n国内也有两种不一样看法，不过以下情况禁用或慎用脑血管扩张药:脑梗塞有血压低或偏低；脑梗塞时有显著脑水肿；出现盗血综合征。n扩血管药主要有两大类扩血管药主要有两大类:一类为作用于受体药品，临床上应用较少;另一类作用于血管平滑肌药品，如罂粟碱、烟酸、前列腺素E、丁格地尔、钙离子拮抗剂如尼莫地平、西比林和脑益嗪等。脑血管疾病的药物治疗和进展第9页 脑血管扩张药脑血管扩张药适应症：适合用于短暂性脑缺血发作不完全性脑梗死（完全性脑梗死尚存争议）（脑梗死并发低血压或脑水肿时应慎用脑血管扩张药）（一）钙通道阻滞药（一）钙通道阻滞药不但改进脑缺血而且对神经元存在直接保护作用作用步骤：（1）抑制外Ca内流、内Ca释放血管平滑肌松弛脑血管扩张脑血流量脑循环及脑代谢改进（2）抑制血小板聚集，红细胞变形能力，血粘度（3）反抗Ca超载造成脑细胞损伤应用：预防血栓形成和蛛网膜下腔出血脑血管疾病的药物治疗和进展第10页尼莫地平尼莫地平 Nimodipine二氢吡啶类钙通道阻滞药，第一个作为细胞保护药治疗脑卒中进行临床评价钙通道阻滞药.脂溶性高，易吸收，易透过血脑屏障.作用：扩血管神经元直接保护梗死体积神经功效改进缺血性脑损伤死亡率作用机制：阻滞血管平滑肌神经元电压依赖型Ca2+通道神经细胞内Ca2+对神经元二氢吡啶受体亲和力高于硝当地平和尼群地平对脑血管选择性作用显著强于外周血管对脑血管收缩含有显著松弛作用临床应用：脑血管痉挛n脑缺血（尤其中风早期使用）n蛛网膜下腔出血n偏头痛n突发性耳聋n阿尔茨海黙病n脑外伤恢复期n冠心病，心绞痛，轻中度高血压对高血压合并脑血管患者可优先选取已成为预防蛛网膜下腔出血引发血管痉挛所产生神经损伤标准治疗60mgqd显著降低蛛网膜下腔出血发作后脑缺血和脑梗死发生率较大剂量效果不佳，可能因为大剂量使血压下降脑血管疾病的药物治疗和进展第11页氟桂利嗪氟桂利嗪双氟哌嗪衍生物，属第类钙离子拮抗剂特点：亲脂性化合物口服易吸收组织浓度高于血浆浓度t1/2 19d（10mg/d7d）对血管收缩物质引发连续性血管收缩有持久扩张作用改进脑循环和脑保护作用临床应用：急性脑梗死外周血管疾病眩晕癫痫偏头痛不良反应：长久应用可出现锥体外系症状应用LDopa无效，可能与阻断多巴胺受体相关升高颅内压：颅内高压者慎用或禁用5mg qd or bid或10mg睡前一次口服脑血管疾病的药物治疗和进展第12页（二）其它扩血管药（二）其它扩血管药罂粟碱罂粟碱 papaverine为阿片中异喹啉类生物碱之一，含量约为总碱1作用特点作用特点：非特异性平滑肌松弛剂，对血管、支气管、胃肠道、胆道都有松弛作用脑血管扩张脑血流 作用机制作用机制：抑制各种组织磷酸二酯酶，使cAMP（）临床应用临床应用：脑血栓形成肺栓塞肢端动脉痉挛动脉栓塞性疼痛不完全性脑栓塞和短暂性脑缺血发作ATP cAMP 5-AMP AC磷酸二酯酶脑血管疾病的药物治疗和进展第13页4、抗血小板聚集药品抗血小板聚集药品可能会降低微栓子发生，对预防复发有一定疗效，如无胃溃疡及出血性疾病可应用这类药品据统计长久服用可使缺血性中风降低22%左右，其作用机制是抑制血小板内环氧化酶活性，降低血小板中血栓烷血栓烷A2(TXA2)合成，降低血小板聚集。惯用抗血小板聚集药有阿司匹林，最正确剂量还未统一，据国外多中心研究表明，天天最正确剂量是75150mg不等，另外还有噻氯吡啶是一个新型抗血小板聚集药，据报道疗效优于阿司匹林，副反应也可能引发消化道出血5、病因治疗、病因治疗治疗脑梗塞要针对风湿性或动脉硬化性心脏病同时进行处理。脑血管疾病的药物治疗和进展第14页 防治缺血性脑水肿药品防治缺血性脑水肿药品脑水肿多始于脑梗死发病后6h，34d达高峰，23w后逐步消退脑水肿若不及时处理，可发生脑疝脑干下丘脑受压致死治疗药品治疗药品：高渗脱水剂血浆渗透压脑水肿区域水移向脑浆颅内压血管反射功效脉络从滤过和分泌功CSF脑水肿颅内压药品药品：甘露醇甘露醇为一个六元醇，惯用其20高渗Sol 山梨醇山梨醇为甘露醇同分异构体，惯用其25高渗溶液，体内部分转化为果糖，故作用较弱。甘油甘油 高渗葡萄糖高渗葡萄糖（50）体内快速被代谢，故作用弱，常与甘露醇适用 尿素尿素 不良反应不良反应：重复应用产生电解质紊乱，故应用于严重病例高渗GS在急性期无氧糖酵解期会加重酸中毒，故急性期不宜使用高渗GS给药后数小时后，高渗状态消失反跳现象脑血管疾病的药物治疗和进展第15页二、缺血性脑血管病中医治疗二、缺血性脑血管病中医治疗(一)、降纤溶栓药降纤溶栓药这类药品中以蛇类、水蛭和地龙研究得较多n蛇蛇 包含各类毒蛇，如蝮蛇、白花蛇、乌梢蛇和眼镜蛇等，蛇有祛风通络和护肝止痉作用治疗中风有名古方，组方中有蛇者，如人参再造丸、回天再造丸、再造丸、舒风再造丸、活络丸、大活络丸、人参搜风丸等。n水蛭水蛭 含有破血逐瘀之功，是治疗中风惯用药品，治疗中风各种古方组方中有水蛭者如麝香抗栓丸。n地龙地龙有窜通经络和熄风止痉作用，治疗中风有名古方在组方中有地龙者，如醒脑再造丸、回天再造丸、舒风再造丸、麝香抗栓丸、大活络丸、小活络丸，还有王清任医林改错中有名补阳还五汤。脑血管疾病的药物治疗和进展第16页1.蛇毒制剂蛇毒制剂蛇毒是含蛋白质混合物，有20各种氨基酸，含有蛋白质特征各种酶作用，由蝮蛇毒中提取一个酶制剂，称为蝮蛇抗栓酶n蝮蛇抗栓酶蝮蛇抗栓酶(Svate)有大连蝮蛇抗栓酶、清栓酶、精制蝮蛇抗栓酶、江浙蝮蛇抗栓酶和去纤酶等。药理作用药理作用:Svate是以精氨酸酯酶为主复合酶制剂，除含凝血酶外，还含有精氨酸酯酶活性激肽释放酶(Kalliknein)，这种酶有抗凝溶栓去纤降脂扩张血管改进脑循环，促进神经细胞功效恢复作用。脑血管疾病的药物治疗和进展第17页n力源精纯抗栓酶力源精纯抗栓酶(Liyuan pure lysoethrombusase)又名注射用降纤酶，是以我国尖吻蝮蛇(又名五步蛇)蛇毒为原料，经当代生物技术分离纯化而精制蛇毒制剂。药理作用药理作用:力源精纯抗栓酶为缬氨酸蛋白水解酶，能直接作用于血中纤维蛋白链释放出肽A，此时生成肽A血纤维蛋白体纤溶系统，诱发tPA释放，增强tPA活性，促进纤溶酶生成，使已形成血栓得以快速溶解因为降低了血中纤维蛋白原，产生显著抗凝效果，可预防血栓再形成另外，还可降低血液粘度和降低血小板聚集，进而清理疏通和改进微循环，使缺血部位功效得以恢复，本品不含出血毒素，所以极少引发出血并发症。脑血管疾病的药物治疗和进展第18页n 海王降纤酶海王降纤酶(DFNeptun)取材于尖吻蝮蛇毒素，是单一成份蛋白水解酶。药理作用药理作用:海王降纤酶促使tPA释放，激活纤溶酶原，促使体内纤溶酶抑抑制物PAI(PlasminogenActivatorInhibitor)等纤溶酶抑制因子浓度降低，从而增强纤溶系统活性，使血栓快速溶解。海王降纤酶还有选择性地促使血纤维蛋白原降解，使其浓度降至一定水平，降低血栓形成基质，进而阻止血栓形成和抑制血栓增大。另外，还可降低血液粘度抑制血小板和红细胞聚集，从而改进微循环。脑血管疾病的药物治疗和进展第19页n 抗血栓素抗血栓素(ATX-)是从眼镜蛇毒中提取抗凝物质。药理作用药理作用:ATX具增强纤溶活性激活纤溶酶原纤溶酶系统作用，使纤维蛋白原溶解转变为纤维蛋白原降解产物，降低纤维蛋白原，有效地降低了血浆粘度，有利于梗塞区功效恢复中药蛇毒制剂治疗脑梗塞，与西药溶栓药一样强调治疗时机是取得疗效关键。蛇毒制剂出血并发症显著低于西药溶栓药，应用时一定要经头CT或MRI排除颅内出血，无出血素质或出血性疾病者。脑血管疾病的药物治疗和进展第20页2.水蛭制剂水蛭制剂鲜水蛭(Hirudo)主要含水蛭素(Hirudin)。有破血逐瘀之功效.药理作用药理作用:水蛭有抗凝溶栓扩张血管和改进微循环作用。现应用于临床水蛭制剂:(1)抗卒丸系水蛭制剂，有报道119例脑梗塞和7例脑出血恢复期患者，CT改进时间30天以内者半数以上，显著高于对照组。认为水蛭有显著抗凝作用，不适于出血性中风患者(2)血栓心脉宁:组方有川芎,丹参,水蛭等；(3)疏血通注射液:药品组成为水蛭地龙等；(4)通心络胶囊:药品组成有些人参、水蛭、全蝎等。脑血管疾病的药物治疗和进展第21页n3.地龙制剂地龙制剂性善窜通，有通经活络之功效