药物遗传学专题知识讲座专家讲座

第第1010章章 药品遗传学药品遗传学药物遗传学专题知识讲座第1页是生化遗传学一个分是生化遗传学一个分是生化遗传学一个分是生化遗传学一个分支，它是研究遗传原支，它是研究遗传原支，它是研究遗传原支，它是研究遗传原因对药品代谢动力学因对药品代谢动力学因对药品代谢动力学因对药品代谢动力学影响，尤其是在发生影响，尤其是在发生影响，尤其是在发生影响，尤其是在发生异常药品反应中作用。异常药品反应中作用。异常药品反应中作用。异常药品反应中作用。药品遗传学药品遗传学 (pharmacogenetics)药物遗传学专题知识讲座第2页用药标准：因人而异用药标准：因人而异特应性特应性 (idiosyncracy)：群体中，不一样个体对群体中，不一样个体对某一药品产生反应可能是不一样，甚至能够出现严某一药品产生反应可能是不一样，甚至能够出现严重副作用，这种现象称为个体对药品特应性重副作用，这种现象称为个体对药品特应性。特应性产生原因相当一部分取决于个体遗传背景。特应性产生原因相当一部分取决于个体遗传背景。药品吸收药品吸收分布分布代谢代谢排泄。此过程中许排泄。此过程中许多步骤都与酶和受体作用相关。多步骤都与酶和受体作用相关。药物遗传学专题知识讲座第3页药品摄入机体后面经过吸收、分布、药品摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。转化后而排出。这一过程与酶、受体作用亲密相关这一过程与酶、受体作用亲密相关第一节第一节 药品反应遗传基础药品反应遗传基础药物遗传学专题知识讲座第4页药品代谢过程：药品代谢过程：药品 膜蛋白膜蛋白转运转运吸收 与与血清蛋白血清蛋白结合运输结合运输与靶细胞（受体）相互结合 一系列一系列酶酶促反应促反应生物转化（降解、解毒-）排泄大部分结构基因药物遗传学专题知识讲座第5页 n n药品吸收药品吸收:一些药品吸收需借助膜一些药品吸收需借助膜蛋白转运，若膜蛋白异常就会影响蛋白转运，若膜蛋白异常就会影响药品吸收。药品吸收。n n药品分布药品分布：许多药品在血液中与特：许多药品在血液中与特殊血浆蛋白结合，输送至身体各处。殊血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白异常会影响药品在体内分血浆蛋白异常会影响药品在体内分布。布。药物遗传学专题知识讲座第6页n n药品与靶细胞相互作用药品与靶细胞相互作用：主要是经过与靶细：主要是经过与靶细胞上受体结合，从而使药品产生某种效应。胞上受体结合，从而使药品产生某种效应。受体异常就会使药品不能产生正常药效反应。受体异常就会使药品不能产生正常药效反应。n n药品转化和分解药品转化和分解：大部分药品在肝脏经酶分：大部分药品在肝脏经酶分解代谢而失去活性或者被激活，所以酶活性解代谢而失去活性或者被激活，所以酶活性对药品作用至关主要。酶活性降低，药品或对药品作用至关主要。酶活性降低，药品或中间代谢产物贮积，损害正常生物功效；酶中间代谢产物贮积，损害正常生物功效；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质堆积。性物质堆积。药物遗传学专题知识讲座第7页经过分析群体用药后反应便能够了解控制药品代谢基因是单基因还是多基因。个个体体数数多基因多基因RRRrrr单基因单基因个个 体体 数数单基因单基因RRRrrr个个 体体 数数药物遗传学专题知识讲座第8页为何说基因是造成药品反应差异主要原因？药物遗传学专题知识讲座第9页 在药品代谢过程中，每一步反应都受在药品代谢过程中，每一步反应都受到特定酶、受体或蛋白质作用和影响。而到特定酶、受体或蛋白质作用和影响。而蛋白质结构和表示又是由基因控制，一旦蛋白质结构和表示又是由基因控制，一旦基因发生变异，就会影响蛋白质结构和表基因发生变异，就会影响蛋白质结构和表示量，从而影响药品代谢，最终产生药品示量，从而影响药品代谢，最终产生药品反应异常。反应异常。药物遗传学专题知识讲座第10页第第2 2节节 药品代谢异常遗传变异药品代谢异常遗传变异药物遗传学专题知识讲座第11页 琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱(succinylcholine)是一个肌肉松是一个肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉品使用，他不但能够使弛剂，早期作为外科麻醉品使用，他不但能够使骨骼肌松弛，而且能够使呼吸肌短暂麻痹骨骼肌松弛，而且能够使呼吸肌短暂麻痹 23 分分钟，但极少数人（钟，但极少数人（1/）在用药后呼吸停顿可连续）在用药后呼吸停顿可连续一小时以上，假如不马上进行人工呼吸往往造成一小时以上，假如不马上进行人工呼吸往往造成死亡。若马上输血，呼吸能够很快恢复。死亡。若马上输血，呼吸能够很快恢复。一、琥珀酰胆碱敏感性一、琥珀酰胆碱敏感性为何？为何？药物遗传学专题知识讲座第12页 琥珀酰胆碱敏感性（琥珀酰胆碱敏感性（ARAR）伪胆碱酯酶基因CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱 (有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱 （无活性）胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸（Eu、Ea、Es、Ef、EK）呼吸暂停延长呼吸暂停延长药物遗传学专题知识讲座第13页 名称名称 基因型基因型 酶活性酶活性/%/%反应时间反应时间 发生率发生率经典经典 E1u E1u 60125 正常正常 96/100非经典非经典 E1a E1a 150%150%150%150%）表型基本正常）表型基本正常）表型基本正常）表型基本正常药物遗传学专题知识讲座第24页 本病展现世界性分布，不过比较集中于热带及亚本病展现世界性分布，不过比较集中于热带及亚热带。据预计全球患者达热带。据预计全球患者达2 2亿人以上。亿人以上。我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川发生率较高。东、广西、海南、贵州、云南、四川发生率较高。G6PD 缺乏症分布：缺乏症分布：药物遗传学专题知识讲座第25页抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹、抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹、氨苯砜氨苯砜 磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ TMP-SMZ 等等砜类药：氨苯砜、普洛明砜类药：氨苯砜、普洛明止痛药：阿司匹林、非拉西丁、安替比林止痛药：阿司匹林、非拉西丁、安替比林 杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑 (nitridazole)抗菌药：抗菌药：喹诺酮、喹诺酮、硝基呋喃类、氯霉素、对氨基水杨酸、黄连素硝基呋喃类、氯霉素、对氨基水杨酸、黄连素 局麻药：局麻药：苯佐卡因、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因苯佐卡因、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因 其其 他：蚕豆、丙磺舒、他：蚕豆、丙磺舒、balbal、奎尼丁、亚硝酸和硝酸化合物、大、奎尼丁、亚硝酸和硝酸化合物、大 量维生素量维生素K K等等G6PD 缺乏症患者禁用药品缺乏症患者禁用药品药物遗传学专题知识讲座第26页四、异喹胍金雀花碱多态性四、异喹胍金雀花碱多态性n n异喹胍异喹胍异喹胍异喹胍(debrisoquine,DB)(debrisoquine,DB)(debrisoquine,DB)(debrisoquine,DB)是一个是一个是一个是一个降压药，其作用剂量差异很大，今降压药，其作用剂量差异很大，今降压药，其作用剂量差异很大，今降压药，其作用剂量差异很大，今已不用。但其代谢多态性很主要。已不用。但其代谢多态性很主要。已不用。但其代谢多态性很主要。已不用。但其代谢多态性很主要。n nDBDBDBDB有一部分在体内被代谢，其代谢有一部分在体内被代谢，其代谢有一部分在体内被代谢，其代谢有一部分在体内被代谢，其代谢方式主要是位羟化，少许位、方式主要是位羟化，少许位、方式主要是位羟化，少许位、方式主要是位羟化，少许位、位、位和位羟化。从尿中排位、位和位羟化。从尿中排位、位和位羟化。从尿中排位、位和位羟化。从尿中排出大量未经改变药品，同时伴有出大量未经改变药品，同时伴有出大量未经改变药品，同时伴有出大量未经改变药品，同时伴有4-4-4-4-羟异喹胍羟异喹胍羟异喹胍羟异喹胍(4-OH-DB)(4-OH-DB)(4-OH-DB)(4-OH-DB)和少许其它四和少许其它四和少许其它四和少许其它四个异喹胍。个异喹胍。个异喹胍。个异喹胍。药物遗传学专题知识讲座第27页n n用代谢比值来表示其代谢情况：（用代谢比值来表示其代谢情况：（用代谢比值来表示其代谢情况：（用代谢比值来表示其代谢情况：（8 8 8 8小时尿液）小时尿液）小时尿液）小时尿液）n nMRMRMRMR以以以以12.612.612.612.6为界：为界：为界：为界：12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6为弱代谢者为弱代谢者为弱代谢者为弱代谢者（Poor metabolizer,PMPoor metabolizer,PM）n n遗传方式：遗传方式：遗传方式：遗传方式：ARARARAR 异喹胍原型量异喹胍原型量代谢率比值代谢率比值 MR=MR=4-4-羟异喹胍量羟异喹胍量药物遗传学专题知识讲座第28页n n羟化代谢：羟化代谢：羟化代谢：羟化代谢：CYP2D6CYP2D6CYP2D6CYP2D6催化。催化。催化。催化。n n基因定位：基因定位：基因定位：基因定位：22q13.1-qter22q13.1-qter22q13.1-qter22q13.1-qtern n等位基因：等位基因：等位基因：等位基因：2D6-wt2D6-wt2D6-wt2D6-wt，2D6-A2D6-A2D6-A2D6-A、2D6-B2D6-B2D6-B2D6-B、2D6-C2D6-C2D6-C2D6-C、2D6-D2D6-D2D6-D2D6-Dn n人人人人群群群群分分分分布布布布（弱弱弱弱代代代代谢谢谢谢者者者者）：埃埃埃埃及及及及人人人人1.5%1.5%1.5%1.5%，加加加加拿拿拿拿大大大大人人人人12%12%12%12%，,中中中中国国国国各各各各民民民民族族族族中中中中藏藏藏藏族族族族1.52%1.52%1.52%1.52%，维维维维吾吾吾吾尔尔尔尔族族族族0.63%0.63%0.63%0.63%，蒙蒙蒙蒙古族古族古族古族0.81%0.81%0.81%0.81%，.n n异异异异喹喹喹喹胍胍胍胍弱弱弱弱代代代代谢谢谢谢者者者者对对对对很很很很多多多多其其其其它它它它药药药药品品品品也也也也是是是是弱弱弱弱代代代代谢谢谢谢者者者者。这这这这些些些些药品有药品有药品有药品有受体阻断药，抗心律失常药等受体阻断药，抗心律失常药等受体阻断药，抗心律失常药等受体阻断药，抗心律失常药等药物遗传学专题知识讲座第29页 是麻醉时发生一个并发症。当患者使用全是麻醉时发生一个并发症。当患者使用全身性吸入麻醉剂或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆身性吸入麻醉剂或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉剂时，出现体温升高（可达碱等）麻醉剂时，出现体温升高（可达4242）、）、肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性和代肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等改变症）、肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等改变 五、恶性高热五、恶性高热（malignant hyperthermia）药物遗传学专题知识讲座第30页常染色体不完全显性遗传，有遗传异质性常染色体不完全显性遗传，有遗传异质性本病发病原理不清楚本病发病原理不清楚基因定位与基因定位与19q1319q13。药物遗传学专题知识讲座第31页生态遗传学生态遗传学（ecogenetics）药物遗传学专题知识讲座第32页生态遗传学生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不一样基是研究群体中不一样基因型对各种因子特殊反应方式和适应特点一门遗传因型对各种因子特殊反应方式和适应特点一门遗传学分支学科。所以毒物遗传学和药品遗传学都能够学分支学科。所以毒物遗传学和药品遗传学都能够归入生态遗传学范围。归入生态遗传学范围。毒物与药品之间